I TGCTs sono un gruppo eterogeneo di neoplasie. L¿insorgenza dei TGCTs del gruppo II, oggetto del mio progetto, è dovuta all¿arresto nel differenziamento delle germinali. La causa è un'alterazione della "nicchia testicolare" che conduce ad una lesione pre-cancerosa. Abbiamo dimostrato che il fattore di crescita epatocitario HGF, tramite il suo recettore c-MET opera nel corretto mantenimento del microambiente testicolare. È noto che la de-regolazione di c-MET porta all'insorgenza e alla progressione di numerosi tumori umani, ma ci sono pochi dati in letteratura, riguardo c-MET/HGF nei TGCTs. Il mio gruppo di ricerca ha evidenziato che la linea cellulare NT2D1, rappresentativa dei non seminomi, esprime c-MET, che la sua espressione correla con la malignità del tipo tumorale da cui essa origina e con le risposte biologiche innescate da HGF, quali aumento della proliferazione, migrazione e invasione di matrici extracellulari esogene, nonché con l'espressione dello stesso su biopsie umane di tumori testicolari. Postulata una de-regolazione di c-MET, a nostro avviso coinvolta nei TGCTs, non abbiamo ancora chiarito il meccanismo di trasduzione del segnale innescato dal sistema HGF/c-MET nelle cellule tumorali. c-MET in seguito al legame con HGF, diventa funzionalmente attivo dando diversi effetti biologici, normalmente coinvolti nella progressione tumorale e nella formazione di metastasi. Con questo lavoro intendiamo studiare le vie di trasduzione del segnale e i diversi adattatori molecolari attivi e coinvolti nelle differenti risposte biologiche. Dopo la sua fosforilazione, c-MET attivo può legare in altri tipi cellulari direttamente o indirettamente diverse chinasi come ad esempio PI3K, Ras/Erk/MAPK. L`obiettivo è quello di studiare, attraverso saggi in vitro se queste vie sono attivamente presenti nel nostro sistema. Intendiamo utilizzare cellule rappresentative di non seminomi e correlare i nostri studi con le biopsie di pazienti affetti da TGCTs.
I tumori a cellule germinali del testicolo di tipo II hanno una buona prognosi e la terapia attuale per queste patologie risulta essere la combinazione di asportazione chirurgia e chemioterapia a base di cisplatino e/o radioterapia. Nonostante la buona prognosi in seguito ai trattamenti, esiste una tossicità a lungo termine nonché lo sviluppo di una resistenza ai farmaci che portano alla prognosi nefasta del paziente. Oggi, i tumori a cellule germinali del testicolo, sebbene siano tra i tumori solidi più curabili esistenti, con una media di sopravvivenza dei pazienti di circa il 95% nei 10 anni successivi alle terapie (Moroto P., 2018, Crit Rev Oncol Hematol., 62-67), lo sviluppo di una tossicità a lungo termine grave, porta i pazienti, nell¿arco di 10 anni dalla fine dei trattamenti a sviluppare tumori secondari, o malattie cardiovascolari che risultano essere letali.
Sebbene il sistema HGF/c-MET sia così importante per la fisiologia del testicolo,come precedentemente descritto, (Ricci G. Catizone A. 2014, Front Endocrinol 5-38 Review) e sebbene sia noto che la deregolazione di questo sistema è implicata in molti tumori umani, (www.vai.org/met) ci sono solo pochi dati pubblicati dal mio gruppo di ricerca sull'espressione e il ruolo del sistema HGF/c-MET nei TGCTs. Abbiamo dimostrato che i non seminomi hanno un¿alta positività ed una espressione genica aberrante del recettore c-MET e che la linea cellulare rappresentativa di questo tipo di tumori, NT2D1, in seguito al trattamento con HGF ha un tasso di proliferazione aumentato e una maggiore capacita invasiva e migratoria (Scheri K.C. et al., 2018, Oncotarget) dovuta ad un coinvolgimento di c-Src (Leonetti E. et al., 2019, Int J Mol Sci).
Questo progetto ha come obiettivo quello di ampliare le conoscenze relative ai TGCTs di tipo II non seminomatoso. Non conosciamo infatti gli altri meccanismi di trasduzione del segnale innescati da HGF né tantomeno il possibile ¿cross-talk¿ che si verifica tra i diversi recettori tirosin-chinasici e non, presenti sulla membrana cellulare delle cellule tumorali e il recettore c-MET, ¿cross-talk¿ che solitamente è il responsabile della resistenza ai trattamenti farmacologici. Da qui l¿idea di voler meglio comprendere, insieme al mio gruppo di ricerca, i meccanismi di trasduzione del segnale innescati dal protooncogene c-MET.
Lo studio porterebbe, a mio avviso, ad un avanzamento rispetto allo stato dell¿arte relativo a c-MET e i tumori testicolari di cui allo stato attuale nelle banche date (PubMed) esistono solo 3 lavori; potrebbe essere utile affinchè nuove ricerche vengano effettuate in questo campo come ad esempio lo studio dell¿associazione con altri recettori noti in letteratura come CD44, co-recettore di c-MET, le cui isoforme sono coinvolte nello sviluppo e progressione di tumori che interessano il tratto urogenitale come la il carcinoma prostatico (Orian-Rousseau V. et al., 2002, Genes Dev) (Ni J. et al., 2014, Prostate, 74(6):602-17) e soprattutto potrebbe fornire le basi per la ricerca di nuove terapie alternative ai chemioterapici comunemente in uso, per abbattere la tossicità a lungo termine o alla ricerca di nuove terapie rappresentate da cocktails di inibitori per ovviare allo sviluppo di resistenze.
Si stanno studiando e validando infatti verso altri tipi di tumore, terapie personalizzate che prevedono la combinazione di più molecole coinvolte e nella progressione tumorale, sulla base dello studio della patologia a livello molecolare. Sono noti inibitori del recettore c-MET come ad esempio i competitori con il sito di legame dell¿ATP quali Crizotinib (PF-2341066) già approvato dalla FDA (Food and Drug Administration) per il trattamento di pazienti con NSCLC (non-small-cell lung cancer) e in corso di numerosi trial clinici (http://www.clinicaltrials.gov; 2013) o di altri recettori tirosin-chinasici possibili co-recettori di c-MET attivi nel pathway non canonico e alla base di importanti cross-talk che inducono resistenza alle terapie basate su singoli inibitori ( Raghav K.P. et al., 2012, Trasl Lung Cancer Res, 1(3):179-193, Review).