Le poliammine sono ammine alifatiche policationiche (putrescina, spermidina, spermina, e cadaverina) coinvolte in molti aspetti della fisiologia cellulare e anche nella regolazione della crescita e proliferazione tumorale (Larqué et al.2007). Il regolatore principale del metabolismo delle poliammine è la proteina ODC (Ornitina Decarbossilasi). Numerosi studi hanno messo in luce che alti livelli di poliammine e di ODC sono di frequente riscontro in molti tumori solidi, e l' inibizione farmacologica di tale asse metabolico (ad esempio con DFMO, inibitore enzimatico di ODC) ha un notevole effetto antitumorale in vitro e in vivo. Per tale motivo, ODC e il metabolismo delle poliamine costituiscono dei target potenzialmente rilevanti in ambito oncologico (Gilmour et al.1987; Haddox et al. 1980). In un nostro recente lavoro relativo al Medulloblastoma, (D'Amico et al. 2015), abbiamo dimostrato un nuovo asse regolatorio in cui la traduzione IRES-mediata di ODC è regolata da una proteina chiamata CNBP (CCHC-type Nuclear Binding Protein) capace di legare il 5'UTR di ODC favorendone la traduzione e determinando l'aumento dei livelli di poliammine intracellulari. Abbiamo inoltre dimostrato che inibendo l'enzima ODC con il DFMO, riusciamo a bloccare con successo la crescita tumorale. Recentemente, uno screening di geni potenzialmente coinvolti nella patogenesi del cancro del Colon Retto (CRC) ha evidenziato il ruolo potenziale di CNBP nella patogenesi di tale malattia (H Nikki March, 2011) suggerendo quindi la possibilità che l'asse da noi identificato nel Medulloblastoma possa svolgere un ruolo importante anche in tale forma neoplastica.
Pertanto, il progetto proposto, ambisce a studiare il ruolo dell'asse CNBP - ODC - poliammine nella patogenesi e nel trattamento del cancro del colon-retto (CRC) una neoplasia che rappresenta ancora la seconda causa di morte per cancro nella popolazione e per cui la prognosi è ancora molto severa.
Il cancro colorettale rappresenta il 44% di tutti i casi di cancro negli uomini e il 50% nelle donne, costituendo una delle principali cause di morte insieme ad altri tipi di tumore (polmoni e bronchi, prostata e seno rispettivamente per uomini e donne). Il declino nell'incidenza del cancro colorettale, fin dalla meta' degli anni 80, e' stato attribuito al cambiamento dei fattori di rischio e all'introduzione di screening (Edwards BK, 2010). L'incidenza di tale neoplasia e il tasso di mortalita' sono scesi di circa il 3% sia negli uomini che nelle donne dal 2003 al 2012. Sfortunatamente pero' negli ultimi anni vi e' stato un nuovo sensibile incremento dell' incidenza di questo tumore (Siegel RL, 2016).
Il cancro colorettale comincia come un polipo adenomatoso benigno che sviluppa in un adenoma avanzato con alto grado di displasia e infine progredisce diventando cancro invasivo (Kinzler KW, 2002). Il cancro invasivo si sviluppa attraverso quattro fasi differenti: negli stadi I e II le cellule cancerose sono confinate all'interno delle pareti del colon e il paziente puo' essere curato attraverso resezione chirurgica; se non trattato, le cellule raggiungono la regione dei linfonodi (stadio III) e in questo caso la malattia e' curabile per il 70% dei pazienti con una combinazione di chirurgia e adiuvanti chemioterapici (Andre T, 2004; Compton C, 2008). Nello stadio IV le cellule metastatizzano in siti distanti (Libutti SK, 2008; Markowitz SD, 2002) e la malattia e' generalmente incurabile (Compton C, 2008) sebbene recenti avanzamenti nell'ambito della chemioterapia abbiano determinato un aumentato della sopravvivenza (Sanford D, 2009). Tra le nuove strategie terapeutiche per la cura del CRC, una delle piu' innovative consiste nel targettare le cellule staminali cancerose, capaci di perpetuare la proliferazione tumorale e la formazione di metastasi (Lobo NA, 2007). Tali cellule pero' a causa delle loro caratteristiche di autorinnovamento e differenziamento, risultano resistenti ai comuni chemioterapici. La mutazione dell'oncogene BRAF, sebbene caratterizzi solo il 5-10% dei tumori colorettali, e' un biomarker identificativo del cancro aggressivo (Van Cutsem E, 2010). Inibitori di BRAF come il vemurafenib si sono rivelati efficaci in altri tipi di tumore come il melanoma ma non nel CRC. E' stato dimostrato che nel CRC l'inibizione di BRAF attivi la via di trasduzione del segnale dell' EGFR e PI3K, per cui sono in corso diversi trial che testano l'utilizzo del vemurafenib in combinazione con inibitori di EGFR o di PI3K (MaoM, 2013; Prahallad A, 2012). La mutazione dell'oncogene KRAS si riscontra nel 40% dei CRC metastatici. I pazienti con questa tipologia tumorale non possono essere curati con terapie anti EGFR e questo rende necessaria la ricerca di cure appropriate. Queste considerazioni sottolineano come la ricerca nella cura del CRC sia essenziale per trovare nuove terapie che siano piu' tollerabili per i pazienti, e mirate verso le diverse tipologie molecolari del tumore colorettale. Quindi, determinare un profilo molecolare specifico, individuare nuove molecole targettabili e biomarkers predittivi sempre piu' adeguati, sono alcuni dei punti critici da risolvere per formulare strategie terapeutiche all'avanguardia nella cura del CRC (Kristen K. Ciombor, 2015). In questo contesto il progetto proposto rappresenta un potenziale avanzamento nella terapia del CRC perché l'asse CNBP-ODC-poliammine è un nuovo bersaglio molecolare che puo' essere targettato farmacologicamente oltre che con DFMO, attualmente in trial clinici per il trattamento di diversi tumori, anche con altri compound. Tra questi, un candidato è il GC7, un antitumorale già promettente in studi preclinici, che ha come bersaglio farmacologico la pathway dell' ipusinazione o altre molecole che siano in grado di inibire l'attività di CNBP in quest'asse molecolare.