Numerose evidenze suggeriscono che il sistema glutammatergico e i recettori metabotropici del glutammato (mGlu) in particolare possano rappresentare un target farmacologico importante per patologie neurologiche e psichiatriche diverse come ansia, depressione, disturbi cognitivi e schizofrenia.
Una parte importante della ricerca farmacologica si focalizza attualmente sull'identificazione di nuovi composti "biased agonists". Si tratta di molecole che, interagendo con il loro recettore specifico, attivano solo quei sistemi di trasduzione del segnale responsabili dell'effetto terapeutico. Questa proprietà rappresenta un vantaggio indiscutibile rispetto ai classici "balanced agonists" che attivando indistintamente tutti i sistemi di trasduzione del loro recettore, inducono sia l'effetto terapeutico, sia effetti riconducibili clinicamente alle reazioni collaterali o avverse. Inoltre una maggiore selettività d'azione può essere ottenuta mediante l'utilizzo di molecole definite come modulatori allosterici positivi o PAM. Questi composti si legano ai recettori su siti diversi dai "binding sites" ortosterici su cui si legano gli agonisti endogeni o i classici agonisti ortosterici. Ci sono evidenze per sostenere che i PAM possano rivelarsi farmaci altamente specifici per stimolare determinati sottotipi recettoriali e, qualora avessero proprietà di "biased agonists", per produrre selettivamente gli effetti terapeutici desiderati.
In questo progetto ci proponiamo di studiare il meccanismo d'azione e la trasduzione del segnale indotta dalla stimolazione dei recettori mGlu5 da parte di alcuni PAM allo scopo di mettere in evidenza le loro proprietà di "biased agonists".
La ricerca in ambito farmacologico è in generale focalizzata su molecole che abbiano un migliore profilo di efficacia e tollerabilità, rispetto ai farmaci già in uso clinico. Una migliore tollerabilità si può ottenere identificando molecole che siano sempre più selettive, agendo specificamente nella modulazione di funzioni che risultano alterate dalla patologia e non su altre. Dal punto di vista molecolare, se si considera che i recettori sono il target di queste nuove molecole, la ricerca più attuale è rivolta verso molecole che stimolando un recettore, vanno ad attivare una specifica via di trasduzione, in modo da modulare solo quella funzione che risulta patologicamente alterata.
Per questo negli ultimi tempi l'attenzione si è rivolta nei confronti di molecole che funzionino come "biased agonists" e molecole che funzionino come PAM, perché per i motivi specificati nelle sezioni precedenti, queste possono offrire la selettività d'azione che si traduce in una maggiore tollerabilità, qualora questa molecola venga utilizzata come farmaco in clinica.
Il nostro progetto dimostra la sua innovatività in relazione al fatto che si propone di studiare il meccanismo di azione di PAM attivi sul recettore mGlu5, con particolare attenzione alla possibilità che essi possano comportarsi come "biased agonists". Si può anticipare che i nostri studi porteranno allo sviluppo e alla comprensione dei meccanismi d'azione di nuove molecole attive sul recettore e specificamente su alcune vie di trasduzione del segnale. Questi risultati potranno fornire dei nuovi tools per il trattamento farmacologico di alcune patologie neuropsichiatriche.