Il linfoma a grandi cellule anaplastico associato a impianti protesici mammari (BI-ALCL) è un linfoma raro a cellule T periferiche che si sviluppa in donne portatrici di protesi mammarie. Il BI-ALCL si manifesta usualmente come un sieroma periprotesico tardivo (>1 anno dall'impianto) la cui formazione può dipendere anche da altre cause come infettive o traumatiche. Alla base della patogenesi del BI-ALCL è stata ipotizzata una stimolazione cronica del sistema immunitario che, in soggetti geneticamente predisposti, condurrebbe alla trasformazione neoplastica dei linfociti T. I dati ottenuti dai nostri recenti studi supportano tale ipotesi. I BI-ALCL si caratterizzerebbero per un profilo citochinico assimilabile ad una risposta immune deregolata di tipo Th2 simil-allergica e per la costante attivazione del pathway dell'infiammazione JAK/STAT3. Inoltre, l'attivazione di programmi molecolari legati alla risposta ai virus e dati preliminari sulla presenza del genoma del retrovirus umano HERV-K113 in 5 pazienti con BI-ALCL ma non in 6 pazienti con sieroma non-neoplastico suggerisce il possibile coinvolgimento di questo virus nella patogenesi del BI-ALCL. Studi suggeriscono che gli HERVs possano giocare un ruolo chiave sia nel deregolare l'omeostasi del sistema immunitario favorendo lo sviluppo di malattie autoimmuni che nell¿attivazione di pathway oncogenici. L'obiettivo del presente progetto è quello di espandere la nostra osservazione sullo studio del microbioma in altri casi di BI-ALCL e di sieromi reattivi al fine di sostenere l¿ipotesi che gli HERV-K113 possano essere implicati nella persistente stimolazione ed attivazione del sistema immunitario e nella conseguente evoluzione biologica della linfoproliferazione T ad essa relata, rappresentando così importanti target terapeutici.
Tale studio ben si colloca nell'attuale stato delle ricerche sul BI-ALCL in ambito nazionale ed internazionale, essendo volto a chiarirne gli aspetti patobiologici. La proponente è consulente del Ministero della Salute Italiana dal 2015 partecipando alla emanazione delle Circolari n. 0011758 dell'11/03/2015 e n. 10042 dell'10/02/2017 che avevano come obiettivo quello di sensibilizzare tutti gli operatori sanitari del settore a porre una corretta diagnosi di ALCL in presenza di sintomatologia sospetta con l'obbligo della segnalazione al Ministero della Salute dei nuovi casi di BI-ALCL diagnosticati. La sottoscritta è inoltre membro del tavolo tecnico permanente che nell'anno 2019 con le circolari n. 0028346-P-16/05/2019, 0035027-P-14/06/2019, 0042050-P-16/07/2019, e 71547-1-30/10/2020 ha delineato: le linee guida riguardo il percorso diagnostico-terapeutico del BI-ALCL; i centri di riferimento per la seconda opinione diagnostica, tra cui l'Azienda Ospedaliero Universitaria Sant'Andrea; e la stipula del consenso informato all'utilizzo delle protesi mammarie. La proponente ha anche partecipato in qualità di esperto internazionale alla formulazione del parere del Consiglio Superiore di Sanità in merito alla decisione di bandire le protesi mammarie di tipo testurizzato. Attraverso la pubblicazione di 12 articoli scientifici la proponente ha altresì contribuito a definire molti degli aspetti clinici, patologici e molecolari del BI-ALCL la cui patogenesi rimane tuttavia ancora da chiarire.
La finalizzazione del progetto qui proposto contribuirebbe a un consistente avanzamento nella conoscenza dei fattori coinvolti nella genesi della risposta infiammatoria ed immune locale che sottendono la trasformazione neoplastica dei linfociti T nel BI-ALCL. In particolare, l'integrazione delle informazioni derivate dall'eventuale presenza di microorganismi con quelle ottenute dal profilo di espressione citochinico, e del trascrittoma delle cellule del sistema immunitario che partecipano alla risposta infiammatoria locale nei sieromi neoplastici ed in quelli reattivi, potrebbe condurre a due possibili scenari. Nel primo scenario i sieromi dei pazienti con BI-ALCL sarebbero caratterizzati dalla presenza di uno specifico agente infettivo coinvolto nella stimolazione persistente dei linfociti T o nella loro diretta trasformazione. Nel secondo scenario i sieromi neoplastici, nonostante abbiano un profilo di risposta immune/infiammatoria distinto da quello dei sieromi non-neoplastici, non mostrerebbero la presenza di un determinato microorganismo ma sarebbero piuttosto caratterizzati da una specifica polarizzazione funzionale e fenotipica della popolazione linfocitaria a sua volta relata a un'intrinseca anomalia (predisposizione genetica) del sistema immune dell'ospite. In questo contesto, il potenziale coinvolgimento di un virus integrato nel genoma delle pazienti, quale un HERV, potrebbe coniugare i due scenari. Far luce, mediante uno studio approfondito sul microbiota e sugli eventi che precedono lo sviluppo del BI-ALCL consentirebbe di definire quali trattamenti medici e/o chirurgici eventualmente adottare a scopo preventivo, in grado di combattere il patogeno e/o di controllare la persistente risposta immune alla base della linfoproliferazione T a rischio di trasformazione neoplastica.