Negli ultimi decenni, l'impiego eccessivo degli antibiotici ha determinato la comparsa del fenomeno dell'antibiotico resistenza, una delle più grandi minacce alla salute umana che, secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità, entro il 2050 provocherà più morti del cancro. Risulta quindi necessario ed urgente sviluppare nuovi agenti antimicrobici ad alta efficienza e bassa tossicità. In questo contesto, i peptidi antimicrobici (AMP), molecole prodotte da quasi tutte le specie viventi come prima linea di difesa contro molti agenti patogeni tra cui batteri, funghi, lieviti e virus, rappresenterebbero una valida alternativa agli antibiotici convenzionali, agendo generalmente con un meccanismo d'azione basato sulla perturbazione delle membrane cellulari microbiche, che determina una bassa propensione a indurre resistenza microbica. Di recente abbiamo dimostrato che alcuni derivati di AMP isolati dalla pelle di rana, in particolare l'Esc(1-21) e il suo diastereomero Esc(1-21)-1c (peptidi Esc), possiedono una forte attività antibatterica contro lo Pseudomonas aeruginosa. Questo batterio spesso forma comunità sessili, definite biofilm, altamente resistenti agli antibiotici convenzionali, nel tratto respiratorio di pazienti affetti da fibrosi cistica, una malattia genetica causata da mutazioni nel gene che codifica per una proteina canale per il cloro (CFTR). Alla luce del potenziale impiego degli AMP in campo clinico, per superare alcune limitazioni tra cui la difficoltà di raggiungere il sito bersaglio a concentrazioni attive, saranno prodotte nanoparticelle (NP) biodegradabili caricate con i peptidi Esc al fine di migliorare il loro "delivery" a livello polmonare e il loro rilascio a concentrazioni efficaci. Saranno quindi valutati l'effetto citotossico, le proprietà immunomodulatorie e l'attività su CFTR dei peptidi Esc, sia in forma libera che incapsulati in NP.
P. aeruginosa è un agente patogeno opportunista difficile da eradicare principalmente a causa della sua capacità di formare comunità sessili o biofilm e di resistere agli antibiotici di uso corrente. Pertanto, la scoperta di nuove molecole ad azione anti-infettiva è molto richiesta e gli AMP rappresentano promettenti candidati per la generazione di nuovi agenti terapeutici dotati di molteplici funzioni biologiche.
Questo progetto ha perciò lo scopo di individuare nuovi approcci terapeutici basati sull'uso di AMP derivati dalla pelle di anfibio, usati in forma libera oppure incorporati in nanoparticelle polimeriche biodegradabili, (i) per la potenziale rimarginazione di tessuti danneggiati a seguito di infezioni batteriche polmonari, che rappresentano una grave minaccia per la vita specialmente nei malati di FC, e (ii) per il recupero di attività del canale CFTR difettivo in tali pazienti.
I nostri studi avranno l'obiettivo di superare le problematiche legate alla ridotta capacità di molecole peptidiche di attraversare barriere biologiche come il muco bronchiale (soprattutto nei polmoni di pazienti FC), e di raggiungere il sito d'azione ad una concentrazione attiva. Per la prima volta molecole ad azione antimicrobica e cicatrizzante sarebbero in grado di ripristinare anche l'attività del canale CFTR con mutazione deltaF508, aumentando il flusso di ioni cloruro.
I risultati che otterremo definiranno il possibile impiego di formulazioni basate su sistemi nanoparticellari per la veicolazione e attività dei peptidi a livello delle vie respiratorie per il trattamento della patologia polmonare della FC. Inoltre, questi studi contribuiranno allo sviluppo di formulazioni inalabili a base di peptidi per permetterne una via di somministrazione più facile e veloce rispetto all'iniezione endovena, rappresentando un grande vantaggio per i pazienti FC.
Gli obiettivi di questo progetto rientrano nel programma Quadro dell'Unione Europea per le priorità di ricerca e innovazione. Inoltre, l'approccio multidisciplinare di questa proposta coinvolgerà risorse e conoscenze provenienti da diversi settori. I risultati ottenuti saranno pubblicati su riviste scientifiche sottoposte a revisione tra pari e saranno presentati a congressi nazionali e internazionali, per informare sui rischi della resistenza agli antibiotici e sulle strategie da adottare per controllare e ridurre questo preoccupante fenomeno.