Il cancro del colon-retto (CRC) è una delle principali cause di morte per cancro in tutto il mondo. Un gran numero di geni e di pathway molecolari risultano mutati nelle cellule di CRC e molti di essi convergono sull'attivazione dell'oncogene MYC, rendendolo un bersaglio
terapeutico ideale. Tuttavia, i tentativi di trovare inibitori diretti di MYC sono stati deludenti. Per questo motivo, strategie alternative per ridurre l'espressione o l'attività di MYC sono da preferire. Una via è l'inibizione della traduzione di MYC. La presenza di una regione IRES nel
suo 5'UTR consente a questo oncogene di essere tradotto anche in condizioni non permissive e di sfuggire all'inibizione farmacologica. Pertanto, l'inibizione della traduzione IRES-dipendente di MYC potrebbe essere un nuovo obiettivo perseguibile per il trattamento del CRC.
Dati preliminari hanno portato all'identificazione della proteina CNBP come regolatore della traduzione IRES di MYC, essenziale per la sopravvivenza delle cellule di CRC.
Il progetto proposto mira a chiarire il ruolo della traduzione IRES-dipendente di MYC e del suo putativo regolatore CNBP nella tumorigenesi colorettale e il potenziale terapeutico del loro targeting.
Affronteremo i seguenti punti:
-Definiremo la rilevanza fisiopatologica della traduzione IRES-dipendente di MYC e il ruolo di CNBP nella tumorigenesi colorettale. Mediante CRISPR-Cas9 elimineremo la regione IRES di MYC dal genoma di cellule CRC al fine di studiare le conseguenze sulla proliferazione delle cellule tumorali in vitro e in vivo, in presenza o in assenza di CNBP.
-Studieremo il fenotipo di modelli murini di cancro del colon-retto APCMin/+ deleti di CNBP esclusivamente nell'epitelio intestinale (LoxP/loxP x villin CRE) già presenti nel nostro laboratorio .
I risultati di questo progetto ci daranno informazioni su un meccanismo finora mai investigato di regolazione della traduzione di MYC e sulle conseguenze del suo targeting in CRC.
Nonostante i notevoli progressi nella comprensione delle basi molecolari del cancro del colon retto, questo tumore è ancora una delle principali cause di morte per cancro in tutto il mondo. In particolare, la prognosi delle ultime fasi della malattia è ancora infausta e sono disponibili
opzioni terapeutiche limitate.
Screening di grandi coorti di pazienti hanno portato all'identificazione di una signature di geni e pathway mutate nel CRC. Tuttavia, i tentativi di inibire specificamente uno o più vie di segnalazione aberranti non hanno avuto esito positivo finora soprattutto a causa del verificarsi di meccanismi di compensazione, spesso in grado di bypassare le inibizioni farmacologiche e di ripristinare la funzione degli effettori a valle.
Sulla base di queste considerazioni, un approccio ragionevole per superare questo problema sembra essere il targeting dei fattori di trascrizione a valle. La maggior parte delle vie di segnalazione coinvolte nella tumorigenesi del colon-retto (tra cui WNT, Ras-MAPK, Pi3K, SMAD) hanno la capacità di up-regolare MYC, la cui espressione è incrementata nella quasi totalità dei casi di CRC.
L'inibizione di questo "effettore comune" potrebbe costituire una strategia per trattare il CRC e altri tumori in cui questo oncogene svolge un ruolo fondamentale. Tuttavia, i tentativi di targeting diretto o indiretto dell'espressione o della funzione di MYC sono stati piuttosto deludenti a causa dell'esistenza di meccanismi compensatori che permettono alla proteina di sfuggire all'inibizione farmacologica. Uno di questi meccanismi è rappresentato dalla traduzione IRES usata da pochi bersagli cellulari per garantire livelli adeguati di espressione della proteina in condizioni sfavorevoli per la cellula in cui la traduzione generale risulta inibita, come durante lo stress cellulare o l'apoptosi. La presente proposta mira a chiarire l'importanza della traduzione IRES-dipendente di MYC per la crescita e la sopravvivenza delle cellule di CRC, un problema che non è stato ancora pienamente compreso e affrontato a livello fisiopatologico. In particolare, l'obiettivo principale di questo progetto è stabilire se, in assenza della regione IRES endogena di MYC, le cellule di CRC abbiano un potenziale tumorigenico ridotto e siano più vulnerabili allo stress cellulare e ad altri trattamenti. Inoltre, il progetto mira a determinare se e come la proteina CNBP gioca un ruolo rilevante in questo contesto, regolando la traduzione di MYC IRES-mediata e contribuendo alla crescita e alla sopravvivenza del tumore. L'elucidazione di questi meccanismi fornirà certamente informazioni cruciali per comprendere meglio la funzione di MYC e la sua regolazione nel cancro del colon, fondamentale per l'individuazione di nuove molecole che potrebbero rappresentare un approccio innovativo per il trattamento dei pazienti affetti da CRC.