Herpes simplex virus di tipo 1 (HSV-1) è un virus neurotropo che, dopo l'infezione primaria nelle mucose orofacciali, è capace di stabilire un'infezione latente nei neuroni sensoriali del trigemino che dura per tutto la vita dell'ospite. A seguito di diversi stimoli, HSV-1 può riattivarsi e migrare nuovamente al sito di infezione primaria o, più raramente, raggiungere il cervello. Numerosi studi hanno suggerito un ruolo di HSV-1 nella patogenesi della malattia di Alzheimer (AD), ma una relazione causa-effetto tra le riattivazioni virali e questa demenza deve ancora essere definitivamente dimostrata. Recenti studi in vivo del nostro gruppo di ricerca, svolti in un modello murino, mostrano come l'infezione da HSV-1 e le sue molteplici riattivazioni contribuiscano all'accumulo dei depositi proteici caratteristici della patologia (placche di peptide ß-amiloide e grovigli neurofibrillari), alla neuroinfiammazione e alla comparsa di un deficit cognitivo. Tuttavia, molti aspetti devono ancora essere esplorati. Pertanto, il presente progetto si propone di indagare l'influenza delle riattivazioni multiple del virus HSV-1 nel cervello su diversi fattori che sono implicati nella patogenesi di AD. In particolare, utilizzando un modello di infezione ricorrente da HSV-1, verranno investigati gli effetti dell'infezione sulla perdita neuronale e sulle disfunzioni mitocondriali. Inoltre si esplorerà il ruolo degli esosomi nella disseminazione del virus e dei marcatori istopatologici di AD. I risultati attesi da questo progetto contribuiranno a definire i meccanismi molecolari attraverso cui il virus HSV-1 impatta i processi neurodegenerativi tipici di AD e forniranno anche informazioni utili per nuovi approcci terapeutici e/o preventivi utili per contrastare questa patologia.
Un consistente numero di studi ha indicato le riattivazioni ricorrenti di HSV-1 come un fattore importante per l'insorgenza del declino cognitivo AD. Ripetute infezioni asintomatiche che si susseguono durante tutto il corso della vita di un individuo potrebbero provocare piccoli danni ai neuroni del SNC che, accumulandosi nel tempo, determinerebbero la neurodegenerazione tipica di AD. Gli obiettivi proposti da questo studio si propongono di indagare a fondo diversi aspetti tipici della patologia AD che non sono ad oggi ancora mai stati investigati in relazione all'infezione da HSV-1 che raggiunge il cervello. Questa caratterizzazione del fenotipo AD indotto nei topi dalle infezioni ricorrenti è necessaria non solo per rafforzare il nesso causale tra HSV-1 e neurodegenerazione ma anche per l'individuazione di nuovi target terapeutici e/o preventivi per combattere questa patologia. Inoltre, i risultati attesi da questo studio getterebbero nuova luce sui meccanismi attraverso cui HSV-1 impatta i processi neurodegenerativi, esplorando il ruolo delle vescicole extracellulari ed in particolare l'isolamento dai tessuti derivanti da esperimenti in vivo, che sono un campo emergente sia in campo virologico in generale che per quanto riguarda la patologia AD. Infine, l'innovazione di questo progetto risiede nell'utilizzo di un nuovo modello murino di infezione ricorrente da HSV-1 recentemente messo a punto nel nostro laboratorio (De Chiara et al., 2019, PLoS Pathog). Infatti, i lavori pubblicati finora hanno sempre correlato l'insorgenza di AD con la presenza di virus o di riattivazioni virali seguendo la presenza di anticorpi anti-HSV-1 nel sangue. Tuttavia, non esistono altri studi che ad oggi possano verificare se l'infezione abbia raggiunto il cervello e se lì sia andata incontro a replicazione nel tempo e che correlino questo dato con l'insorgenza di un fenotipo AD. Dato il crescente interesse riguardo la relazione virus-cellula ospite, utilizzando questo modello saremo in grado di indurre sperimentalmente, e quindi di controllare, i cicli di replicazione virale e in concomitanza di verificare l'insorgenza del fenotipo AD.