Nell'era moderna, oltre l'80% dei bambini e adolescenti con diagnosi di tumore maligno diventeranno lungosopravviventi al cancro. Tuttavia, come questi pazienti crescono, le terapie che guariscono le loro neoplasie primarie li sottopongono ad un aumentato rischio per la salute La disfunzione cardiaca ad insorgenza tardiva è uno degli eventi più temibili nei giovani guariti e l'attribuzione dei maggiori eventi cardiaci avversi dopo esposizione alla RT diretta al torace e alla chemioterapia da antracicline è ormai ben nota. Quasi il 60% dei bambini con diagnosi di cancro riceve antracicline. È noto che la cardiotossicità è dose-correlata e follow-up correlata.La cardiotossicità si può manifestare con insufficienza cardiaca congestizia (CHF) o disfunzione asintomatica, definita come anomalie misurate mediante tecniche strumentali . Poiché il rischio di sviluppare CHF è dose-dipendente, limitare la dose complessiva di antracicline è stato il primo approccio utilizzato per ridurre il rischio di cardiotossicità. Tuttavia, la cardiotossicità è stata riportata con dosi cumulative significativamente inferiori alla dose limite convenzionale. Inoltre, la prevalenza e la gravità delle anomalie cardiache aumentano con l'aumentare del follow-up dopo il trattamento con antracicline, tanto che viene consigliato uno screening strumentale nei lungosopravviventi da tumore pediatrico. Tra gli approcci per ridurre la cardiotossicità l'uso del cardioprotettore Cardioxane è stato utilizzato con risultati promettenti ad un follow-up a breve e medio termine . E' tuttora sconosciuto il dato di cardioprotezione a lungo termine.
Il presente studio si propone di valutare la funzione cardiaca in giovani adulti trattati con antracicline e associazione di cardioxane per un tumore in età pediatrica ad un follow-up >10 anni.
Tra i numerosi tentativi di ridurre la cariotossicità antracicline correlata, oltre alla limitazione della dose citiamo l'uso dell'infusione continua, di contemporanea somministrazione di antiossidanti. Un cardioprotettore che si è dimostrato promettente è il cardioxane.Gli studi sui beagles nei primi anni '80 hanno documentato per la prima volta la capacità del cardioxane di ridurre la cardiotossicità cronica della doxorubicina. Si ritiene che chelando il ferro si interferisca con la generazione di radicali liberi ferro-dipendenti, riducendo il danno tissutale. Gli studi clinici condotti nelle donne con carcinoma mammario hanno dimostrato la sua efficacia cardioprotettiva . Il cardioxane viene somministrato con un rapporto di 10: 1 mediante infusione endovenosa immediatamente prima della somministrazione di antracicline. Speyer et al. con studi randomizzati controllati hanno incluso 150 donne con carcinoma mammario avanzato trattate con fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide con o senza cardioxane e hanno dimostrato una differenza significativa nell'incidenza di insufficienza cardiaca clinica tra i due gruppi. L' uso del cardioprotettore nei bambini e negli adolescenti è stato anche approvato dall'American Heart Association e dall'American Academy of Pediatrics. Uno studio multicentrico randomizzato condotto dal Child's Cancer Institute Child's ALL Protocollo ha rilevato che il cardioxane era associato a una diminuzione del danno cardiaco tra i bambini con leucemia linfoblastica acuta (LLA) trattati con doxorubicina.Inoltre, con un follow-up mediano di 2,7 anni, la sopravvivenza libera da eventi non differiva significativamente. Ulteriori risultati a distanza di questo stesso studio multicentrico hanno rivelato che il cardioxane fornisce cardioprotezione a medio termine, come determinato dall'ecocardiografia effettuata 5 anni dopo il completamento della chemioterapia con doxorubicina senza differenze significative nella sopravvivenza libera da eventi a 8,7 anni di follow-up.
L'uso del cardioxane è tuttavia stato collegato a una maggiore suscettibilità all'insorgenza di neoplasia secondaria.
Tebbi et al. hanno suggerito che, in pazienti con linfoma di Hodgkin a basso e ad alto rischio, il cardioxane potrebbe aumentare l'incidenza di secondo tumore quando aggiunto al trattamento standard. Le loro conclusioni si sono basate sui risultati degli studi del gruppo di oncologia pediatrica in cui si sono verificati 10 casi di secondo tumore tra 478 pazienti assegnati in modo casuale al trattamento con o senza cardioxane. Sulla base di questi risultati, nel 2011 il comitato per i medicinali per uso umano dell'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha riferito che il cardioxane può essere associato a seconda neoplasia nei bambini. Tuttavia, le prove statistiche sono limitate .
Successivamente, tre studi randomizzati multicentrici hanno valutato l'incidenza di neoplasie maligne secondarie (SMN) tra pazienti con LLA ad alto rischio trattati con cardioxane e doxorubicina. Dopo un follow up mediano di 3,8 anni, è stato osservato un solo SMN tra 553 pazienti. Un recente rapporto del Children's Oncology Group ha concluso che il cardioxane non ha avuto effetti avversi sulla sopravvivenza globale a lungo termine in pazienti con linfoma a cellule T, a cellule T, o linfoma di Hodgkin dopo un follow-up mediano di 12,6 anni. L'EMA dovrebbe quindi rivalutare la sicurezza e l'efficacia del cardioxane come farmaco cardioprotettivo contro la cardiotossicità indotta da antracicline nei bambini e negli adolescenti.
Nel servizio di Oncologia della Clinica Pediatrica dell'Università degli Studi di Roma è stato effettuato uno studio non randomizzato con cardioxane associato a doxorubicina o epirubicina dal 1992 al 2010. I risultati preliminari dei controlli cardiologici effettuati sui primi 15 pazienti (1192-1995) che avevano ricevuto il cardioprotettore furono paragonati con quelli effettuati su altri 15 pazienti trattati con dosi analoghe di antracicline ma senza cardioprotettore. Dal paragone si evidenziava un andamento favorevole nel gruppo che aveva ricevuto dexrazoxane (1). Da allora abbiamo continuato a trattare i nostri pazienti con l'associazione antracicline-cardioxane, previo consenso informato, fino al 2010 fino al momento in cui l'EMA non autorizzò l'uso del cardioxane a causa del sospetto rischio cancerogeno. Lo studio dei nostri casi trattati potrà fornire preziose informazioni per supportare sia l'efficacia nella cardioprotezione che la sicurezza del farmaco anche a distanza di anni. Scopo dell'attuale lavoro è di rivalutare i lungosopravviventi da tumore in età pediatrica che hanno ricevuto chemioterapia antiblastica con antracicline e associazione di cardioxane. Una popolazione di soggetti trattati in età pediatrica per Tumore di Wilms o Sarcomi in diverse sedi che hanno ricevuto antracicline (doxorubicina o epirubicina) in associazione a cardioxane, viene rivalutata dopo un follow up > 10 anni.