La schizofrenia è una malattia psichiatrica cronica e debilitante, caratterizzata da sintomi positivi come deliri e allucinazioni e sintomi negativi come anedonia, apatia o scarso comportamento sociale. I farmaci anti-psicotici, efficaci sui sintomi positivi, non contrastano completamente i sintomi negativi e le disfunzioni cognitive, non consentendo un recupero completo dei pazienti. È importante sviluppare nuove strategie terapeutiche finalizzate a migliorare il deficit cognitivo associato alla schizofrenia (Cognitive Impairment Associated with Schizofrenia, CIAS).
Un buon target per il trattamento del CIAS è rappresentato dai recettori metabotropici del glutammato mGlu5. Studi recenti hanno dimostrato che i modulatori allosterici positivi dei recettori mGlu5 potrebbero avere un ruolo terapeutico importante nel CIAS. Queste molecole aumentano la risposta dei recettori allo stimolo del glutammato, legandosi a un sito allosterico specifico. Alcuni di questi PAMs del recettore mGlu5, agendo in maniera selettiva, migliorano sia i sintomi negativi sia le capacità cognitive di animali trattati con amfetamina o fenilciclidina, senza indurre effetti sedativi importanti.
Col presente progetto ci proponiamo di studiare l'efficacia di due PAMs dei recettori mGlu5, il VU0409551 e il VU0360172, nel migliorare il deficit cognitivo e il comportamento sociale nel modello di schizofrenia indotto nel ratto dal trattamento con fenilciclidina (PCP), un antagonista dei recettori per l'N-Metil-D-Aspartato (NMDA). Studieremo parallelamente il meccanismo d'azione e le vie di trasduzione attivate da queste due molecole attive sui recettori mGlu5, valutando la loro capacità di agire come "biased agonists". La capacità di attivare solo alcune delle vie di trasduzione indotte dallo stimolo recettoriale (biased agonism) conferisce a queste molecole un ulteriore livello di selettività che potrebbe riflettersi in una maggiore sicurezza clinica.
La ricerca in ambito farmacologico è in generale focalizzata su molecole che abbiano un migliore profilo di efficacia e tollerabilità, rispetto ai farmaci già in uso clinico. Una migliore tollerabilità si può ottenere identificando molecole che siano sempre più selettive, agendo specificamente nella modulazione di funzioni che risultano alterate dalla patologia e non su altre. Questo concetto generale è particolarmente valido nel caso di patologie neuropsichiatriche come la schizofrenia, per la quale allo stato attuale le terapie disponibili si rivelano sub-ottimali a causa della scarsa specificità dei farmaci anti-psicotici che comporta una quota elevata di effetti collaterali e quindi una scarsa "compliance" da parte dei pazienti. In questo progetto riteniamo importante studiare il meccanismo d'azione dei PAMs dei recettori mGlu5, perché, a differenza degli agonisti ortosterici, questi legano il recettore in siti allosterici specifici, eliminando la possibilità di attivare contemporaneamente altri recettori mGlu che condividono con l'mGlu5 un sito di legame per l'agonista fisiologico (il glutammato) che è simile. Il nostro progetto dimostra innovatività perché l'analisi del meccanismo d'azione dei PAMs, fatta attraverso lo studio dei sistemi di trasduzione mGlu5-dipendenti in diverse aree cerebrali viene correlata con una valutazione dell'effetto che questi PAMs hanno sul comportamento sociale e sul deficit cognitivi in un modello animale di schizofrenia. Possiamo anticipare che questo studio potrebbe portare allo sviluppo e alla comprensione dei meccanismi d'azione di nuove molecole attive sul recettore mGlu5 selettive rispetto ad alcune vie di trasduzione del segnale. Questi risultati potranno fornire dei nuovi tools per il trattamento farmacologico della schizofrenia e di altre patologie neuropsichiatriche in cui il recettore mGlu5 ha un ruolo.