Il mesotelioma maligno (MM) è prevalentemente un tumore professionale che insorge in soggetti esposti ad amianto la cui prognosi rimane infausta nonostante gli interventi terapeutici multidisciplinari. Nelle cellule di MM è stata dimostrata la deregolazione di differenti vie di segnalazione, tra cui quelle mediate da recettori tirosin-chinasici (EGFR/ErbB2). Tali molecole potrebbero essere usate come bersagli molecolari utilizzando inibitori specifici. L'Afatinib (AFA) è un inibitore specifico ed irreversibile della famiglia dei recettori ErbB (EGFR/ErbB2 / ErbB4). Ad oggi l'AFA è indicato nei pazienti adulti naïve agli inibitori tirosinchinasici dell'EGFR (EGFR-TKI) con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Studi clinici hanno dimostrato un effetto antitumorale della curcumina (CUR), polifenolo derivante dal rizoma della Curcuma Longa, in lesioni della vescica, del palato molle, del tratto gastro-intestinale, della cervice e della pelle, interferendo con vie di segnalazione intracellulari deregolate nelle cellule tumorali. Lo scopo di questo progetto è quello di utilizzare un approccio combinato per il trattamento del MM in vitro utilizzando AFA e CUR in combinazione tra loro su cellule di MM umano e murino. Saranno studiati gli effetti di AFA e CUR usati singolarmente e in combinazione sulla proliferazione, sulla morte cellulare e sulle vie di segnalazione intracellulare attivate nel MM. In particolare verranno analizzati proliferazione, ciclo cellulare e tipologia di morte cellulare, lo stato di attivazione dei recettori ErbB e la modulazione delle vie di segnalazione mediate dall'attivazione di questi recettori, in particolare le vie mediate dalle MAP chinasi. I risultati potrebbero essere utili per definire un nuovo regime terapeutico da utilizzare in studi preclinici su modelli sperimentali murini di MM.
Il MM è prevalentemente un tumore professionale che insorge in soggetti esposti ad amianto la cui prognosi rimane infausta nonostante gli interventi terapeutici multidisciplinari. Nonostante l'uso dell'amianto sia stato ormai vietato in 55 paesi, non si prevede una diminuzione dell'incidenza del MM a causa del lungo periodo di latenza prima dell'insorgenza della malattia. Il trattamento standard di prima linea per pazienti con MM impiega combinazioni di cisplatino e antifolati. Tenendo conto della cattiva prognosi del MM e della tossicità della chemioterapia, sono in studio nuovi approcci terapeutici basati sul targeting di vie di trasduzione del segnale deregolati nelle cellule di MM. Sebbene siano stati osservati promettenti dati di sopravvivenza e tassi di risposta in pazienti oncologici trattati con EGFR-TKI di nuova generazione, questi pazienti acquisiscono resistenza al trattamento precocemente (J Gao et al. Clin Transl Oncol. 2019, 21(10):1287-1301). La resistenza alla terapia anti-EGFR può essere dovuta all'attivazione di vie di segnalazione alternative che potrebbero essere inibite dal trattamento con curcumina. Sulla base di precedenti risultati ottenuti dal nostro e da altri laboratori utilizzando diversi modelli in vitro ci aspettiamo che AFA e CUR siano in grado di inibire la proliferazione delle linee cellulari MM in modo dose e tempo dipendente. Ci aspettiamo che il trattamento combinato mostrerà una migliore attività antitumorale rispetto al trattamento singolo e che il trattamento combinato consenta di ridurre la dose efficace di ciascun composto. L'utilizzo di una linea cellulare di MM murina inoltre ci permetterà di effettuare in un secondo momento studi in vivo utilizzando un modello sperimentale murino C57/Bl-#40 a disponibile nel nostro laboratorio per confermare i risultati ottenuti in vitro. (Benvenuto et al. Front Pharmacol. 2018 Nov 6;9:1269; Masuelli et al. Oncotarget. 2017 May 23;8(21):34405-34422). In questo modello sperimentale le cellule tumorali inoculate in cavità peritoneale crescono formando ascite. In questo modello sperimentale è quindi possibile effettuare la somministrazione intracavitaria dei farmaci. La somministrazione intracavitaria se ben tollerata diventerebbe estremamente conveniente per i tumori ad insorgenza pleurica e peritoneale in quanto l'agente terapeutico arriverebbe direttamente in contatto con le cellule tumorali e diminuirebbero i possibili effetti collaterali. In letteratura sono presenti pochi lavori che utilizzano in modelli preclinici la combinazione di inibitori per i recettori ErbB e CUR in differenti tumori ma non per il trattamento del MM. Quindi questo studio potrebbe porre le basi per un potenziale utilizzo della combinazione di AFA e CUR come agenti adiuvanti per le terapie antitumorali convenzionali (chemioterapia, radioterapia e chirurgia) nel trattamento del MM.