Le due isoforme IX e XII dell' anidrasi carbonica sono iperespresse in molti tumori e correlano con un microambiente ipossico ed acidificato che svolge un ruolo importante nella progressione tumorale e nella resistenza alla terapia. Tali enzimi sono perciò un interessante bersaglio per possibili farmaci antitumorali. Sono stati a tal proposito recentemente progettati e sintetizzati nel Dipartimento di Chimica e Tecnologie del Farmaco del nostro Ateneo una serie di acidi carbossilici e rispettivi esteri con attività di inibitori altamente attivi e specifici per le due isoforme di anidrasi carbonica IX e XII.
Il nostro progetto prevede lo studio dell'eventuale attività antitumorale di questi composti di nuova sintesi su una serie di tumori umani in vitro: carcinoma mammario triplo negativo, carcinoma colon-rettale e carcinomi squamocellulari della lingua e della faringe.
Saranno innanzitutto stabiliti dosi e tempi in base ai test di attività enzimatica preventivamente eseguiti. Saranno valutati gli effetti di tali composti sugli indici proliferativi di tutti i tumori elencati e saranno scelte le molecole con la migliore efficacia di inibizione della replicazione. I composti così selezionati saranno ulteriormente studiati per definire se la regolazione negativa della replicazione tumorale sia dovuta ad un blocco del ciclo cellulare oppure all'induzione dell' apoptosi oppure ad entrambi gli eventi in modo sequenziale.
Questo studio permetterà di identificare delle nuove molecole che esplichino attività inibitoria specifica verso le anidrasi carboniche IX e XII, che sono le isoforme costitutivamente iperspresse in molti tumori. La specificità di azione di questi inibitori enzimatici permetterà di non interferire con l'attività delle altre isoforme dell'enzima espresse dalle cellule somatiche non trasformate. In tal modo si aumenterà la selettività di tali composti e se ne amplificheranno le proprietà anti-tumorali per un ampio spettro di neoplasie.
Diversi composti con attività di inibitori degli enzimi anidrasi carbonica IX e XII hanno recentemente sollevato molto interesse in qualità di potenziali farmaci antineoplastici ed attualmente la ricerca è diretta a sviluppare nuovi approcci mirati a migliorare le molecole già esistenti, per lo sviluppo di agenti possibilmente insensibili ai meccanismi di resistenza, più selettivi per il tumore e con meno effetti collaterali.
Il nostro studio analizzerà infatti delle molecole di nuova sintesi, selezionate da una libreria di composti disegnati e sintetizzati nel Dipartimento di Chimica e Tecnologie del Farmaco dell'Università Sapienza per avere la migliore e più selettiva attività come inibitori degli enzimi di riferimento.
Pertanto la nostra ricerca è volta all'identificazione di una nuova molecola con buona attività anti-proliferativa e pro-apoptotica che agisca a basse concentrazioni tali da diventare specifica per la componente tumorale, possibilmente con minor convolgimento delle cellule somatiche non trasformate.
La descritta analisi degli effetti anti-tumorali di nuove molecole con attività di inbitori delle anidrasi carbonica XI e XII sarà svolta su un ampio spettro di tipi tumorali istogeneticamente diversi, ciò permetterà di vagliare se l'attività anti-neoplastica di questi nuovi composti si esplichi ad ampio spettro oppure se sia tumore-specifica con una efficienza migliore verso un tipo tumorale rispetto agli altri.
A tal proposito i modelli tumorali sono stati selezionati innanzitutto in base all'iperespressione costitutiva dei due enzimi, ed inoltre in base alle loro caratteristiche cliniche che li rende particolarmente poco responsivi alle terapie in uso e caratterizzati da prognosi infausta.
Sono stati infatti scelti il carcinoma mammario triplo negativo, caratterizzato da una prognosi infausta e limitate opzioni terapeutiche rispetto agli altri sottotipi di carcinomi mammari; il carcinoma colon-rettale che è al primo posto nella mortalità per tumore ed infine i carcinomi squamocellulari oro-faringei che sono clinicamente caratterizzati da un'alta incidenza di recidive locali e di un alta capacità metastatica e di una sviluppata resistenza alla terapia.
È noto che un ambiente tumorale ipossico ed acidificato, come quello indotto dall'ipersepressione di anidrasi carbonica IX e XII, è associato alla resistenza alla chemioterapia e alla radioterapia e ai fenotipi tumorali più maligni che mostrano una maggiore invasività, un maggiore potenziale metastatico e una scarsa sopravvivenza.
Tutti i tumori selezionati per questa ricerca manifestano infatti una capacità intrinseca a sviluppare cloni cellulari resistenti alla chemioterapia e sovraesprimono gli enzimi anidrasi carbonica IX e XII che sono direttamente correlati e contribuiscono al mantenimento dell'ambiente tumorale ipossico ed acidificato.
Pertanto è di estrema importanza la ricerca applicata a nuove molecole che abbiano un'alta efficienza ed un'alta selettività nell'inibizione delle anidrasi carbonica IX e XII che sono specificatamente espresse dalle cellule tumorali. Ciò permetterebbe nuovi ed alternativi approcci terapeutici da alternare e/o abbinare a quelli attualmente in uso per quei tipi tumorali tuttora caratterizzati da prognosi infausta e limitata responsività alla terapia.