I recettori mGlu hanno un ruolo importante in patologie del SNC quali epilessia, ansia, depressione e schizofrenia. I diversi recettori mGlu attivano diverse vie di trasduzione del segnale e alcuni agonisti attivano selettivamente solo alcune vie di trasduzione (biased agonists). Se gli effetti terapeutici e gli effetti avversi di un farmaco possano essere determinati da diverse vie di trasduzione attivate da un recettore, disporre di agonisti capaci di attivare selettivamente ciascuna via di segnale ("biased agonist") può consentire di ottenere l'effetto terapeutico minimizzando gli effeti collaterali. Inoltre il recettore può essere attivato da agonisti allosterici (PAM, Positive Allosteric Modulators) che possono avere significativi vantaggi sugli agonisti tradizionali.
Noi studieremo nuovi i farmaci PAM attivi sui recettori mGlu5 (sintetizzati dal Dott R. Ngomba, University of Lincoln, UK ) e ne definiremo le loro proprietà di "biased agonists".
Nello specifico, il presente progetto si propone di studiare i seguenti punti: i) Sviluppo e caratterizzazione di nuovi PAM attivi sul recettore mGlu5. In cellule HEK293 trasfettate transientemente che esprimono il recettore mGlu5 testeremo diversi putativi PAM sintetizzati dal Dott. Ngomba (in confronto con agonisti tradizionali) per la loro capacità di modulare l'attività dei recettori mGlu5. Si studierà l'effetto sulla sulle vie di produzione di IP3, PI3K e MAPK; ii) possibile attività di "biased agonists" da parte dei nuovi PAM sintetizzati. Nel sistema delle cellule HEK293 trasfettate la stimolazione del recettore mGlu5 stimola l'aumento dei livelli di IP intracellulare e attiva le MAPK. Noi testeremo i diversi PAM di sintesi (e per confronto altri agonisti ortosterici e PAM disponibili in commercio) valuteremo la loro capacità di attivare entrambe le vie di trasduzione o preferenzialmente l'una o l'altra delle stesse.
Questo progetto è innovativo nel campo per due principali ragioni: studia il meccanismo d'azione e l'efficacia di nuovi PAM del recettore mGlu5 sintetizzati dal Dr. R. Ngomba presso la University of Lincoln, UK; valuta la capacità di questi PAM di agire da "biased agonists".
Noi anticipiamo che questo studio potrà contribuire all'identificazione di nuovi farmaci con attività PAM e a definirne i meccanismi di trasduzione del segnale e di regolazione recettoriale. Questi risultati potranno fornire dei tools innovativi per i trattamenti farmacologici di patologie neuropsichiatriche.