Questo progetto ha lo scopo di sviluppare nuove molecole di origine naturale ad azione antivirale attive verso SARS-Cov-2 attraverso l¿inibizione della sua principale proteasi, Mpro. Questo obiettivo sarà perseguito attraverso la creazione di una libreria di composti naturali individuati in piante con attività antivirale e sostanze che hanno già mostrato la capacità di inibire le proteasi di altri coronavirus, con i quali SARS-Cov-2 condivide un'elevata omologia di sequenza. I compostinaturali di questo database, insieme a quelli presenti in una libreria in house, verranno sottoposti a screening virtuale tramite strumenti chemioinformatici in modo da selezionare molecole su cui valutare l¿attività inibitoria nei confronti dell¿enzima Mpro e, successivamente, l'attività antivirale in vitro.
Attualmente non sono disponibili né vaccini né trattamenti specifici per i pazienti affetti da COVID-19. Nonostante siano stati avviati diversi studi clinici, anche basati sul riposizionamento di farmaci già autorizzati per altre patologie o efficaci per il trattamento di patologie causate da altri coronavirus, non ci sono ancora risultati conclusivi. Con l'obiettivo di individuare farmaci in grado di ostacolare il ciclo vitale del virus nell'uomo sono stati proposti alcuni target, ma il blocco di alcuni di essi potrebbe portare a effetti collaterali nell'uomo. Lo studio di composti naturali può condurre ad individuare nuove molecole con attività antivirale tramite interazione con target specifici, come nel caso dell'inibizione di enzimi proteolitici come Mpro, ritenuta promettente in quanto non sono note proteasi umane con una specificità di taglio simile: questo porterebbe a farmaci con ridotta tossicità per l'uomo. In letteratura sono presenti diversi studi in silico che hanno l'obiettivo di individuare inibitori di Mpro ma solo due composti di sintesi sono stati effettivamente testati come inibitori dell¿attività proteasica di Mpro e hanno mostrato una buona attività antivirale in vitro. Tuttavia nessuno di questi composti è stato selezionato per studi in vivo. Con l'obiettivo di individuare inibitori di Mpro più promettenti, ci occuperemo dell'esplorazione di molecole con diverse caratteristiche strutturali, sfruttando l'elevata diversità chimica dei composti di origine naturale ed i vantaggi presentati dai composti naturali rispetto a quelli di sintesi. Primo fra tutti, le caratteristiche farmacocinetiche favorevoli: infatti i metaboliti secondari delle piante hanno spesso la capacità di attraversare barriere biologiche e penetrare nelle cellule, essendo prodotti da organismi viventi, in cui sono soggetti a sistemi di trasporto e alla diffusione. Inoltre, il progetto si propone di investigare composti metabolicamente più stabili rispetto ai peptidi ad oggi noti come inibitori che, a causa della presenza dei legami peptidici, presentano una scarsa stabilità metabolica. Oltre a ciò, i composti naturali hanno un più favorevole impatto ambientale, rispetto a quelli di sintesi, tipicamente non rinnovabili ed il cui uso esaurirà le nostre future risorse, comportando inoltre costi elevati ed utilizzo di solventi e reagenti tossici, specialmente nel caso di composti con centri chirali. È importante inoltre direzionare il lavoro verso composti che non inibiscano irreversibilmente l'enzima, poiché questo tipo di inibizione può dare effetti collaterali a causa dell'immunogenicità che può causare il complesso enzima-inibitore.