Il morbo di Alzheimer (AD) è una patologia neurodegenerativa ad eziopatogenesi multifattoriale, si osservano infatti: alterazioni del sistema colinergico; iperproduzione e aggregazione del peptide neurotossico ß-amiloide (Aß); stress ossidativo; disomeostasi di alcuni bio-metalli (Fe, Cu, Zn). Per questo la ricerca si è indirizzata verso lo sviluppo di composti multitarget capaci di interferire a vari livelli nei processi coinvolti nella progressione della patologia.
Attualmente i farmaci approvati per il trattamento dell'AD comprendono principalmente gli inibitori dell¿acetilcolinesterasi (AChE), oltre alla memantina, antagonista del recettore NMDA del glutammato. Nella tasca enzimatica dell¿AChE sono presenti due siti di legame: il sito attivo catalitico (CAS) ed il sito anionico periferico (PAS). La dimostrazione del ruolo del PAS dell¿AChE come chaperone patologico nell'aggregazione del peptide Aß ha permesso di riconsiderare le potenzialità degli inibitori misti o non competitivi dell'AChE; essi agiscono ripristinando i livelli di acetilcolina e potenzialmente interferiscono sull¿aggregazione del peptide Aß. Anche la butirrilcolinesterasi (BChE), i cui livelli aumentano negli stati avanzati dell'AD può rappresentare un ulteriore target per la terapia.
In virtù di tali considerazioni il presente progetto di ricerca si propone di sintetizzare nuovi inibitori multitarget delle colinesterasi, in grado di interagire sia con il CAS che con il PAS di AChE, dotati di proprietà chelante dei bio-metalli e antiossidante.
L'attività di inibizione delle colinesterasi verrà valutata mediante studi di cinetica enzimatica AChE e BChE ricombinanti umane; gli inibitori più potenti, aventi un meccanismo di inibizione misto o non competitivo, saranno studiati per valutarne la capacità di inibire l'aggregazione amiloide. Saranno inoltre effettuati studi di chelazione sui principali metalli coinvolti nella patogenesi di AD e per determinare le proprietà antiossidanti.
Attualmente i farmaci approvati per il trattamento dell'AD, gli inibitori delle colinesterasi (rivastigmina, galantamina, donepezil) e l'antagonista recettoriale non competitivo dei recettori NMDA dell'acido glutammico (memantina), offrono solo limitati e temporanei vantaggi per i pazienti.
Un numero sempre maggiore di dati suggerisce che agire su una specifica via di patogenesi con elevata potenza e selettività potrebbe non essere sufficiente per affrontare la natura multifattoriale di questa malattia. Finora l'approccio perseguito in ambito clinico è stato di tipo polifarmacologico, attraverso la combinazione di agenti terapeutici che agiscono indipendentemente sui possibili fattori della malattia. Con il progredire delle conoscenze dei meccanismi molecolari che portano alla neurodegenerazione, questi approcci sono stati integrati con altri.
Alla ricerca di una maggiore efficacia terapeutica, lo sviluppo di farmaci multitarget è una meta sempre più ambita. Essi offrono la prospettiva allettante di affrontare gli effetti di una malattia complessa con i benefici di una terapia basata sull'utilizzo di una singola molecola, con una conseguente semplificazione dal punto di vista farmacocinetico. Tuttavia, malgrado i massicci investimenti e sforzi nella ricerca, ancora non è stato identificato un farmaco davvero efficace nella cura dell'AD, probabilmente a causa della difficoltà di sviluppare agenti multitarget dotati di un profilo farmacodinamico bilanciato verso i differenti target selezionati.
Nonostante i progressi nella ricerca farmacologica, le colinesterasi rimangono un target cruciale per la terapia dell'AD. Ciò è dovuto soprattutto alla scoperta di funzioni non colinergiche di questi enzimi, quali la capacità di favorire l'aggregazione del peptide Aß e il loro coinvolgimento nei percorsi infiammatori.
Questo progetto di ricerca si propone quindi di individuare e sviluppare molecole in grado di unire le caratteristiche menzionate per un approccio multifattoriale nella terapia, il cui fine è ristabilire il tono colinergico, contrastare la tossicità e la deposizione del peptide Aß ed attenuare lo stress ossidativo direttamente, con una funzione antiossidante, ed indirettamente, attraverso la chelazione dei metalli coinvolti nella generazione di specie reattive dell'ossigeno. Ciò rappresenterebbe un importante progresso nello sviluppo di farmaci efficaci contro l'AD, semplificando inoltre il regime terapeutico ed aumentando la compliance dei pazienti rispetto all'attuale terapia combinata.