La sclerosi sistemica (SSc) è una malattia autoimmune sistemica caratterizzata da disfunzione endoteliale, attivazione del sistema immunitario e fibrosi della cute e degli organi interni. Il coinvolgimento polmonare in corso di SSc rappresenta una complicanza frequente (90%) e incide in modo significativo sulla sopravvivenza dei pazienti (50% dei decessi). L'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) e l'interstiziopatia polmonare (ILD) sono le manifestazioni principali. Ad oggi nessun farmaco con attività immunosoppressiva o antifibrotica si è dimostrato efficace nel trattamento dell'SSc-ILD. Il micofenolato mofetile (2g/die) e la ciclofosfamide (600mg/m2/mese ev) hanno mostrato un rallentamento del deterioramento della funzione polmonare valutata mediante prove di funzionalità polmonare (PFTs). Ad oggi i trials clinici multicentrici hanno valutato la risposta terapeutica prendendo in esame gli indici di funzionalità polmonare a riposo [Forced Vital Capacity (FVC) e diffusion lung capacity for carbon monoxide (DLco)]. Nintedanib è una piccola molecola che inibisce l'attività dei recettori tirosin-chinasici per PDGFR a e ß, FGFR 1-3 e il VEGFR 1-3. Il nintetanib, approvato per la fibrosi polmonare idiopatica, ha raggiunto nei trials clinici multicentrici l'endpoint primario (riduzione del deterioramento della funzionalità polmonare). Il test cardiopolmonare (CPET), utilizzato nella valutazione del rischio dei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare secondaria a SSc, permette una valutazione della funzionalità polmonare sia a riposo che dopo esercizio fisico. I microRNAs (miRNAs) sono sia marcatori di fibrosi che possibili target terapeutici. Nel topo la down regulation di alcuni miRNAs riduce la fibrosi polmonare indotta. Obiettivo dello studio è valutare mediante test cardiopolmonare e dosaggio sierico dei microRNAs la risposta a terapie immunosoppressive tradizionali (micofenolato mofetile) versus target therapy (nintetanib) nei pazienti con SSc-ILD.
ILD è una complicanza frequente della SSc ed è la principale causa di mortalità e morbilità. L'obiettivo terapeutico attuale è ritardare la progressione della funzionalità polmonare a riposo. Numerosi trials clinici hanno mostrato l'equivalenza del micofenolato mofetile alla ciclofosfamide nel rallentare la progressione del deterioramento della funzionalità polmonare (FVC) con riduzione degli effetti collaterali. Sebbene nelle linee guida European League Against Rheumatism (EULAR) la ciclofosfamide rimane la terapia suggerita, i trials clinici hanno mostrato una superiorità del micofenolato mofetile con riduzione degli effetti collaterali. L'introduzione nella terapia della fibrosi polmonare idiopatica con nintetanib ha aperto nuove strategie nella terapia della SSc-ILD. La pubblicazione dei dati del protocollo SENSCIS apre nuovi orizzonti nella terapia della SSc-ILD.
Il limite maggiore è rappresentato dalla selezione dei pazienti con SSc-ILD poiché tiene in considerazione solo i dati spirometrici e radiografici non quantitativi. La selezione dei pazienti mediante test eseguiti a riposo esclude da possibilità terapeutiche una grossa fetta di pazienti che pur presentando scarse modifiche dei dati funzionali a riposo presenta già una compromissione dell'efficienza cardiorespiraoria sotto esercizio fisico. Nella valutazione dell'ipertensione arteriosa polmonare il CPET rappresenta uno strumento importante nella stratificazione del rischio e viene utilizzato, in associazione con altri parametri sierologici e strumentali, nella valutazione delle modifiche terapeutiche. Noi abbiamo dimostrato che il CPET nei pazienti sclerodermici mostra una riduzione dell¿efficienza ventilatoria anche con parametri spirometrici basali conservati. Infatti il 45% dei pazienti paucisintomatici e con PFTs nella norma presentavano al CPET una ridotta tolleranza all'esercizio fisico (V'O2 peak34). Quest'ultimo parametro del CPET potrebbe essere una spia precoce dell'alterazione rapporto ventilazione/perfusione (V/Q). Il suo aumento indica la presenza di un mismatch respiratorio. Noi inoltre abbiamo dimostrato che il CPET può aiutare nell'introduzione dei pazienti con SSc-ILD da sottoporre a terapia con farmaci antagonisti recettoriali dell'endotelina (bosentan) per la profilassi delle ulcere digitali. Per il clinico si pone la difficoltà decisionale, come evidenziato nelle interstiziopatie, sull'introduzione del bosentan per la profilassi delle ulcere digitali perché gli ERA determinano mismatch respiratorio con peggioramento clinico del paziente. Noi abbiamo dimostrato che il CPET rappresenta un importante strumento per poter dirimere il dubbio terapeutico.
Noi supponiamo che il CPET possa rappresentare un esame strumentale che possa mettere in evidenza la SSc-ILD nelle fasi iniziali e quindi possa fornirci la possibilità di iniziare precocemente la terapia immunosoppressiva tradizionale o la target therapy al fine di stabilizzare precocemente la malattia polmonare interstiziale. L'aggiunta della presenza di miRNA profibrotici (miR-21) e la riduzione dei miRNA antifibrotici (miR-29) potrebbe rappresentare un ulteriore criterio decisionale per iniziare la terapia.
La valutazione della risposta terapeutica prende solo in considerazione i dati delle PFTs e la DLco. L'uso dei parametri del CPET potrebbe fornire ulteriori al fine di considerare la risposta terapeutica. Infatti molti pazienti che non presentano una sostanziale modifica dei dati spirometrici al basale presenta un miglioramento dei parametrici del CPET. Questi pazienti, considerati non responders, potrebbero invece essere considerati differentemente. La riduzione dei miRNA profibrotici e l'aumento dei miRNA antifibrotici potrebbe costituire un ulteriore parametro di efficacia terapeutica. Noi supponiamo che l'associazione dei parametri CPET, in associazione con la valutazione sierologica dei miRNA, possa rappresentare un criterio di valutazione di risposta terapeutica e possa fornire la possibilità di continuare la terapia farmacologica anche in quei pazienti che non mostrano una decisiva risposta alle PFTs. L'uso del software CALIPER, con la distinzione dei vari pattern radiologici e della loro quantizzazione, ci può permettere di valutare, sia con i dati spirometrici basali che con i dati del CPET, quale pattern radiologico si associa ad una migliore risposta terapeutica. La quantizzazione delle singole lesioni radiologiche potrebbe permetterci anche di valutare il cut-off numerico, espresso in percentuale del parenchima polmonare, che per singolo pattern radiologico potrebbe essere predittivo di risposta terapeutica.
I risultati di questo studio dovrebbero ridurre la morbilità, mortalità e migliorare la qualità di vita dei pazienti con SSc-ILD attraverso l'introduzione di trattamenti terapeutici mirati e personalizzati.