La non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), la più frequente manifestazione epatica della sindrome metabolica, comprende uno spettro vario di disordini che vanno dalla semplice steatosi alla non-alcoholic steatohepatitis (NASH), caratterizzata da morte cellulare, infiammazione fino alla fibrosi. Ad oggi, non esiste un metodo diagnostico non invasivo abbastanza specifico e sensibile applicabile alla popolazione obesa, che è altamente a rischio, nè un trattamento farmacologico definitivo della NASH.
FGF21 è una epatochina target del fattore di trascrizione PPARalpha, che esercita azione insulino-sensibilizzante, epatoprotettrice, ipolipidemizzante e antiobesiogena nei modelli murini e nell'uomo. E' riconosciuto che topi knockout per FGF21, quando sottoposti a dieta ad alto contenuto di grassi, manifestano grave danno epatico, che migliora con la somministrazione farmacologica di FGF21. Nell'uomo sono in corso studi farmacologici di FGF21 ricombinante per il trattamento dell'obesità, del diabete mellito di tipo 2, delle dislipidemie e della NASH.
Il caffè, bevanda economica e diffusa, gioca un ruolo metabolico di importanza ancora indefinita. Modelli murini trattati con caffeina presentano aumentato metabolismo basale e calo ponderale; inoltre ratti affetti da NAFLD indotta da dieta, quando sottoposti a trattamento con caffeina, mostrano, rispetto ai controlli non trattati, un miglioramento del quadro metabolico ed epatico, con riduzione dei geni regolatori della lipogenesi e induzione di quelli della ß-ossidazione, tra cui lo stesso PPARalpha, nel fegato. L'obiettivo del nostro studio è confermare l'ipotesi suggerita dalla letteratura, ossia che il ruolo protettivo sul fegato esercitato dalla caffeina potrebbe essere mediato da FGF21. L'eventuale azione induttrice di FGF21 da parte della caffeina avrebbe una rilevanza notevole, considerate le azioni benefiche di FGF21 sui diversi aspetti patologici caratterizzanti la sindrome metabolica.
La NAFLD, specialmente nella sua forma più temibile NASH, rappresenta una patologia diffusa, associata a gravi complicanze e mortalità. Nonostante ciò, è ancora frequentemente non diagnosticata, poiché è nella maggior parte dei casi asintomatica e i mezzi diagnostici non invasivi disponibili (ARFI e Fibroscan) hanno evidenti limiti di sensibilità quando applicati alla popolazione obesa, che è fortemente a rischio di svilupparla ed in cui essa rappresenta un momento fondamentale dell'insorgenza della sindrome metabolica e delle sue comorbidità. In aggiunta, a parte il riconosciuto ruolo positivo svolto da Pioglitazone e Vitamina E, non esistono terapie brevettate per il trattamento della NASH. FGF21 è una delle molecole oggetto di studio come possibile terapia farmacologica della NASH, oltre che dell¿obesità, del diabete mellito di tipo 2 e delle dislipidemie, considerate le sue riconosciute proprietà epatoprotettive, anti-obesiogene, insulino-sensibilizzanti e ipolipidemizzanti. Tali caratteristiche rendono FGF21 una molecola target unica nel panorama della ricerca dei farmaci per il trattamento della sindrome metabolica in senso ampio. Poiché la forma nativa di FGF21 si è dimostrata troppo instabile, diversi studi stanno indagando sul possibile utilizzo FGF21 ricombinante, che però sembrerebbe poter generare risposte anticorpali inattivanti o reazione immunogeniche anche severe nel ricevente. La caffeina è, d'altro canto, abbondantemente presente nel caffè, bevanda economica e globalmente consumata in tutto il mondo. La facilità nel suo reperimento rende estremamente interessante l'ipotesi che sia induttore della trascrizione di FGF21 epatico. Infatti, da una parte farebbe luce sulla sua capacità di protezione epatica, dall'altra, considerato che la concentrazione sierica e dunque sistemica di FGF21 deriva per lo più dal fegato, potrebbe suggerire un suo ruolo adiuvante nelle azioni endocrine benefiche di FGF21 sui suoi altri organi target. Al momento attuale in letteratura un solo studio (Helal MG et al., 2017) ha valutato gli effetti della caffeina in un modello di ratto sottoposto ad HFD, mentre non esistono studi che analizzano gli effetti sinergici di FGF21 e caffeina.