La pseudo-ostruzione intestinale cronica (CIPO) è un raro disturbo della motilità intestinale caratterizzato da sintomi di ostruzione meccanica intestinale, in assenza di un vero blocco fisico. La CIPO coinvolge sia pazienti pediatrici sia adulti. La motilità nel tratto gastrointestinale è controllata dal sistema nervoso enterico (SNE), un sistema di neuroni che regola le funzioni gastrointestinali. I neuroni del SNE interagiscono attraverso i neurotrasmettitori, come dopamina, acetilcolina e serotonina. La serotonina ha un ruolo importante nella peristalsi intestinale, agendo sia attraverso un effetto diretto sulla muscolatura liscia, sia attraverso un effetto indiretto di tipo eccitatorio sui neuroni enterici. La sintesi di serotonina, dal triptofano, è catalizzata a livello luminale dall'enzima triptofano idrossilasi 1 (TPH1), delle cellule enterocromaffini. Il microbiota intestinale influenza la motilità intestinale e modula i livelli di espressione dei neurotrasmettitori a livello luminale. I pazienti CIPO sono caratterizzati da over-crescita batterica a livello intestinale (SIBO), è possibile che la composizione del microbiota intestinale e, i suoi sottoprodotti, abbia un ruolo nell'innesco e nel decorso della CIPO. Questo progetto di avvio alla ricerca rientra in un più grande progetto, quello del mio dottorato, che intende valutare il microbiota mucosa adeso in pazienti pediatrici con CIPO e, negli stessi campioni bioptici, valutare l'espressione dei geni coinvolti nella sintesi della serotonina (Tph1) e della sua proteina di trasposto (Sert), importante per la ricaptazione della serotonina da parte dei terminali nervosi, enterociti e cellule endoteliali vascolari, fenomeno che interrompe l'azione della serotonina a livello luminale. L'obiettivo del presente studio è quello di valutare l'espressione dei geni coinvolti nella sintesi e nella ricaptazione della serotonina.
Ad oggi un trattamento unico ed efficace per i pazienti con CIPO non è ancora presente. Gli obiettivi principali dei medici sono: ridurre la gravità dei sintomi specifici, prevenire interventi chirurgici non necessari, migliorare lo stato nutrizionale mantenendo un adeguato apporto calorico, promuovere la motilità intestinale e trattare la proliferazione batterica dell'intestino tenue (Billiauws et al., 2014). La gestione di questi pazienti è possibile utilizzando diversi approcci e strumenti che non sono però in grado di risolvere definitivamente i sintomi causati dalla patologia. L'importanza di ripristinare la corretta funzione dei neurotrasmettitori nel SNE dei pazienti con CIPO è stata confermata dall'efficacia dei trattamenti che utilizzano farmaci che influenzano gli analoghi dell'acetilcolina, della serotonina e del GABA. Ad esempio, il cisapride, un agonista del recettore 5-HT4 della serotonina e un antagonista del 5-HT3 con proprietà procinetiche, si lega ai recettori della serotonina nel plesso mioenterico inducendo un rilascio di acetilcolina e le contrazioni della muscolatura liscia con conseguente aumento delle contrazioni duodenali postprandiali nei pazienti con CIPO (Di Lorenzo et al., 1991; Hyman et al., 1993). Inoltre, la prucalopride, un altro agonista del recettore della serotonina 5-HT4, facilita il rilascio di acetilcolina e provoca l'attivazione della neurotrasmissione colinergica, accelerando il transito gastrico nell'intestino tenue e nel colon di pazienti con costipazione funzionale (Amiot et al., 2009). Lo studio proposto rappresenta una parte del progetto attraverso il quale ho vinto il dottorato in Malattie Infettive, Microbiologia e Sanità Pubblica che ha come scopo quello di valutare se: i) la patologia CIPO possa essere associata ad uno specifico microbiota mucosa adeso, ii) se nei pazienti CIPO l'espressione dei geni coinvolti nella sintesi della serotonina (Tph1) e della sua proteina di trasposto (Sert) sia modificata; iii) attraverso analisi di correlazione tra i dati ottenuti valutare l'impatto del MMA sull'espressione di tali geni. Il punto ii) è l'obiettivo specifico del presente studio. L'innovatività della ricerca e le sue potenzialità di realizzare un avanzamento delle conoscenze rispetto allo stato dell'arte, risiedono nella valutazione di concrete variazioni nell'espressione di questi geni nei pazienti CIPO, un punto molto importante che aiuterebbe a valutare la reale l'efficacia di farmaci che hanno come target i neurotrasmettitori. Lo studio nella sua totalità potrebbe arrivare a farci capire se e in che modo i neurotrasmettitori sono modulati dal microbiota intestinale. La caratterizzazione delle popolazioni e comunità microbiche associate alla mucosa intestinale e la valutazione dell'impatto di queste comunità sull'espressione dei geni codificanti l'enzima TPH1 e la proteina trasportatrice della serotonina SERT, permetterà di comprendere meglio quale potrebbe essere il meccanismo attraverso cui il microbiota condiziona la peristalsi intestinale nei pazienti CIPO, le cui cause di dismotilità sono ad oggi ancora ignote. In questo modo sarà possibile indagare il ruolo della serotonina nella patogenesi di questo disturbo ed il suo possibile utilizzo come target metabolico. I risultati ottenuti potrebbero quindi aprire nuove strade per la messa a punto di nuovi approcci terapeutici.