Il carcinoma neuroendocrino a grandi cellule del polmone (L-LCNEC) è un raro ed aggressivo istotipo tumorale con una sopravvivenza complessiva del 35% a 5 anni. I pazienti con LCNEC diagnosticati in uno stadio iniziale e potenzialmente resecabili dovrebbero essere sottoposti a chirurgia come trattamento primario, con evidenze che mostrano un vantaggio nell'esecuzione di una terapia combinata. La prognosi di LCNEC metastatici è scarsa e le opzioni di trattamento di prima linea sono molto dibattute, in assenza di trattamenti di seconda linea ben definiti. Ad oggi, non è stato ancora sviluppato un regime di trattamento standard. Sono stati riportati alcuni casi di pazienti trattati con immunoterapia, spesso con una buona risposta radiologica e clinica, in particolare dopo fallimento del trattamento di prima linea a base di platino. Pochi dati sono disponibili anche per quanto riguarda le targeted therapy, a causa della scarsa frequenza di mutazioni driver; nel sottogruppo di pazienti con mutazione di EGFR, la maggior parte ha mostrato una moderata efficacia dei Tyrosine kinase inhibitor (TKI).
Il progetto prevede di analizzare retrospettivamente e prospettivamente tutte le neoplasie polmonari con istotipo L-LCNEC giunte all'osservazione dell'Istituto di Anatomia Patologica, a seguito di biopsie diagnostiche o perché resecate presso la UOC di Chirurgia Toracica e Trapianti di Polmone. Sarà valutata la presenza di fattori prognostici e molecolari, includendo le mutazioni driver tipiche dei carcinomi polmonari non a piccole cellule suscettibili di terapia specifica, l'espressione di PD-L1 e l'infiltrato linfocitario intra-tumorale con tipizzazione delle cellule linfoidi. I dati raccolti verranno correlati con la stadiazione patologica e con l'outcome oncologico dei pazienti, con particolare rilievo all'incidenza di recidive locali e/o a distanza nei pazienti trattati chirurgicamente ed in termini di risposta ai trattamenti oncologici/radioterapici negli stadi avanzati.
Nell'ultimo decennio, l'immunoterapia ha cambiato radicalmente la storia del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) negli stadi avanzati, mostrando un miglioramento dell'overall survivor (OS) e della qualità di vita rispetto alla chemioterapia standard. Recentemente, anche per i pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC), l'immunoterapia da sola o in associazione a chemioterapia a base di platino è stata approvata come trattamento di prima linea (studio IMpower133, studio CASPIAN). I bersagli principali degli inibitori del checkpoint includono il Programmed death-receptor 1 (PD-1), il suo ligando (PD-L1) e il Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4 (CTLA-4). Il PD-L1 si trova sulla superficie delle cellule tumorali e la sua interazione con il recettore PD-1, espresso sulle cellule T attivate, è nota per sopprimere nel paziente i meccanismi di risposta immunitaria contro il tumore. Attualmente la maggior parte degli studi clinici che valutano l'efficacia dell'immunoterapia ha incluso principalmente pazienti affetti da NSCLC e sono molto scarse le informazioni sull'espressione di PD-L1 e sull'efficacia degli inibitori del checkpoint nel carcinoma neuroendocrino a grandi cellule del polmone (L-LCNEC). Circa il 60% dei LCNEC polmonari non presentano le caratteristiche molecolari del SCLC (co-mutazione TP53 e RB1) e ciò potrebbe spiegare la grande percentuale di LCNEC refrattari al platino o che progrediscono rapidamente con un regime chemioterapico a base di platino. Sebbene i dati prospettici riguardanti l'uso dell'immunoterapia nei LCNEC sia carente, sono presenti alcuni studi, includenti un piccolo numero di pazienti, che hanno valutato l'espressione di PD-L1 e la correlazione tra questo dato e la prognosi. Lo studio di Eichhorn et al. ha analizzato l'espressione di PD-L1 in 76 pazienti affetti da LCNEC, di cui 56 trattati chirurgicamente, rivelando che solo il 22% dei pazienti era positivo per PD-L1 e, che questa aumentata espressione si trovava sulla superficie delle cellule tumorali nel 22% dei pazienti e nel microambiente tumorale (infiltrato linfocitario) nel 36%. La prognosi peggiore è stata osservata in pazienti con aumentata espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali e assente nell'infiltrato linfocitario; al contrario, pazienti con cellule tumorali negative ma con un'espressione aumentata di PD-L1 nell'infiltrato linfocitario hanno presentato una prognosi migliore. Ohtaki et al. hanno valutato la relazione tra la prognosi e l'espressione di PD-L1, CD8, CD4 e della proteina Forkhead box P3 (Foxp3) in pazienti affetti da LCNEC trattati chirurgicamente, dimostrando che l'espressione di PD-L1 possa avere un impatto positivo, sull'Overall Survival (OS) e sulla sopravvivenza libera da recidiva (RFS) di questi pazienti, e che la positività delle cellule T Foxp3 fosse un fattore prognostico positivo sia per l'OS che per la RFS. Inoltre anche la presenza di linfociti T CD4 si è dimostrata essere un fattore prognostico per la RFS a conferma dell'importanza del ruolo dell'infiltrato linfocitario a livello del sito tumorale. (Ohtaki Y, et al. Am J Trans Res (2018) 10(10):3243-53). Altri studi hanno invece mostrato risultati opposti.
Pertanto il nostro progetto si pone l'obiettivo di valutare l'eventuale espressione del PD-L1 a livello delle cellule tumorali e di quelle infiammatorie, che allo stesso andremo a tipizzare come linfociti B e T CD4+ o T CD8+.
La presenza di una "mutazione driver" fornisce il razionale per la target therapy che ad oggi rappresenta il gold standard per i NSCLC 'oncogene-addicted'. Sfortunatamente, le mutazioni driver sono estremamente rare nei LCNEC 'puri', mentre si verificano più frequentemente nelle forme miste di LCNEC-adenocarcinoma. Tuttavia, sono stati riportati alcuni casi di LCNEC metastatici portatori di mutazioni driver (specialmente EGFR), che hanno mostrato una moderata risposta agli inibitori della tirosin-chinasi (TKI). (Yanagisawa S, et al. Respirology (2012) 17:1275-7. doi: 10.1111/j.1440-1843.2012.02258.x)
Un'altra mutazione driver riscontrata in pazienti giovani e non fumatori affetti da NSCLC è la traslocazione dell'anaplastic lymphoma kinase (ALK), per la quale sono stati sviluppati diversi TKI, che hanno cambiato radicalmente la prognosi dei pazienti portatori di questo riarrangiamento molecolare. Sono stati descritti solo alcuni casi di LCNEC con traslocazione ALK che hanno mostrato risultati contrastanti al trattamento con TKI.
Pertanto la ricerca di queste alterazioni molecolari nell'ambito del nostro progetto potrebbe fornire nuovi dati per confermare/confutare le poche contradditorie evidenze presenti in Letteratura nel tentativo di identificare il migliore approccio terapeutico per queste neoplasie.