Le Poli ADP-Ribosio Polimerasi (PARP) sono una famiglia di proteine nucleari che catalizzano l'azione mono e poli (ADP-ribosil) di substrati bersaglio coinvolti in diversi processi cellulari. Gli inibitori di PARP prevenendo la riparazione delle rotture del DNA possono indurre letalità sintetica nelle cellule con difetti dei meccanismi di riparazione. Per questa caratteristica, questi composti vengono sfruttati in una varietà di studi preclinici e sperimentazioni cliniche per il trattamento di diverse neoplasie. Poiché l¿efficacia antitumorale degli inibitori delle proteine PARP ad oggi non è stata analizzata nel tumore di Wilms (WT), il più frequente tumore renale pediatrico, il presente progetto mira ad analizzare l¿espressione degli enzimi PARP in tessuto tumorale e modelli cellulari di WT e le conseguenze biologiche della loro inibizione su diversi processi cellulari tra cui, ciclo cellulare, morte cellulare programmata, capacità di migrazione e di formare colonie, al fine di testare l¿efficacia antitumorale di questa classe di inibitori. Inoltre, valuteremo la possibile sinergia tra inibizione delle proteine PARP e chemioterapia o radioterapia al fine di contrastare possibili meccanismi di resistenza. Il trattamento combinato, potrebbe non solo potenziare l¿efficacia delle terapie convenzionali, ma anche diminuirne gli effetti collaterali grazie allo sviluppo di nuovi protocolli terapeutici basati sugli inibitori delle proteine PARP e dosi ridotte di chemiofarmaci e/o radiazioni ionizzanti.
Nonostante negli ultimi anni il tasso di mortalità dei pazienti affetti da tumori solidi pediatrici sia notevolmente diminuito, le terapie attuali non sono purtroppo sufficienti a garantire la completa guarigione in una larga percentuale di bambini. I tumori di Wilms (WT) con istologia sfavorevole sono caratterizzati da una sopravvivenza che varia tra il 40 e l¿80% a seconda dello stadio.
La chemioterapia e la radioterapia, ancora imprescindibili per il trattamento di queste neoplasie, inducono la morte delle cellule tumorali causando danni al DNA, ma la loro attività può diventare inadeguata a causa della selezione di popolazioni di cellule resistenti, collegate alla presenza delle cellule staminali tumorali. Inoltre, le terapie convenzionali sono associate a tossicità acuta e cronica (mielosoppressione, nefrotossicità, infertilità, cardiomiopatia, ecc.) e ad un aumentato rischio di insorgenza di tumori secondari. Pertanto, la caratterizzazione molecolare dei tumori e lo sviluppo di nuovi farmaci a bersaglio disegnati contro specifiche molecole maggiormente espresse o quantomeno sfruttate dalle cellule tumorali per la loro sopravvivenza e propagazione, è di fondamentale importanza per consentire da un lato il potenziamento dell'efficacia terapeutica e dall¿altro la riduzione degli effetti collaterali e il miglioramento della qualità di vita dei pazienti.
È stato dimostrato che l'espressione delle molecole che mediano il riparo del danno al DNA, tra cui le proteine PARP1, PARP2, PARP3, è associata alla resistenza alle terapie antitumorali. Partendo dai dati incoraggianti ottenuti in vitro su altri tumori solidi pediatrici, rabdomiosarcoma e neuroblastoma, e dalle analisi bioinformatiche effettuate su coorti di pazienti affetti da WT, riteniamo che la valutazione dell¿attività degli inibitori delle proteine PARP su modelli cellulari di WT, sia come singoli agenti che in combinazione con la chemio- radioterapia, possa rappresentare una nuova strategia terapeutica per il trattamento delle forme più aggressive di questa neoplasia.