L' epilessia risulta essere un elemento accomunante diverse patologie in grado di alterare il normale sviluppo del sistema nervoso. In alcuni casi, come ad esempio per la sindrome di Dravet, la sindrome di Rett o la sclerosi tuberosa l' epilessia è uno dei tratti caratterizzanti la patologia mentre in altri casi, come la sindrome di Down o la sindrome dell X fragile, esiste una predisposizione allo sviluppo di crisi epilettiche superiore rispetto alla media. Inoltre, le crisi epilettiche nei pazienti con disturbi dello sviluppo nervoso sono frequentemente farmacoresistenti e manifestandosi in età pediatrica costituiscono un ostacolo alla normale maturazione del cervello.
A livello fisiopatologico queste patologie presentano invece costantemente una compromissione della trasmissione GABAergica e/o glutammatergica determinante uno squilibrio della trasmissione sinaptica.
In particolare, delle caratteristiche funzionali di recettori dei neurotrasmettitori simili a quelle di un cervello immaturo pre-natale sono state osservate sia nella sclerosi tuberosa che nella sindrome di Rett e nella sindrome di Down e riguardano principalmente il potenziale di inversione del recettore GABAA e la sua composizione in subunità. La maggior parte di questi studi è stata però condotta utilizzando il modello animale poiché ottenere quantità di questi tessuti compatibili con uno studio elettrofisiologico non è procedura di routine. Per questa ragione in questo studio si farà ricorso alla tecnica del microtrapianto di membrane cellulari umane in oociti di Xenopus per studiare recettori dei neurotrasmettitori isolati da tessuti patologici. Inoltre, quando possibile, gli stessi esperimenti verranno ripetuti in patch-clamp su cellule isolate dagli stessi tessuti.
Questo studio contribuirà ad identificare elementi comuni di "dismaturità" presenti nelle diverse patologie dello sviluppo nervoso rivelando nuovi possibili bersagli nel trattamento di queste epilessie farmacoresistenti.
L' innovatività di questo tipo di ricerca risiede sia nell' utilizzo di un metodo sperimentale efficace e validato, ovvero il microtrapianto di membrane cellulari in oociti di Xenopus (Eusebi et al., 2009) , sia nella formulata ipotesi dei comuni elementi di immaturità nelle patologie epilettogene dello sviluppo cerebrale. La tecnica del microtrapianto riesce infatti a rendere facilmente effettuabile lo studio elettrofisiologico di recettori dei neurotrasmettitori funzionali estratti da tessuti patologici rari ed è quindi molto adatta per lo studio di tessuti come quelli usati nel presente progetto. Inoltre per rafforzare ulteriormente i risultati dello studio gli esperimenti verranno ripetuti in patch-clamp su cellule isolate da tessuto umano.
In aggiunta, una conoscenza più approfondita dei meccanismi epilettogeni che determinano la disfunzione della trasmissione sinaptica nelle patologie dello sviluppo cerebrale avrebbe di certo un forte impatto sulle prospettive terapeutiche future. Come già discusso, alterazioni della normale funzione dei recettori GABAA (come anche dell' omeostasi del cloro)e del glutammato sembra essere elemento comune in queste disfunzioni nervose. È inoltre noto che i recettori GABAA e del glutammato giocano un ruolo di prima importanza nei processi che portano allo sviluppo dell' epilessia (Kaila et al., 2014; Barker-Haliski e White, 2015) e recentemente , proprio per questo motivo, sono iniziati dei clinical trials in cui si è studiata l' azione di farmaci come il topiramato (farmaco polivalente agente come potenziatore GABAergico, inibitore glutammatergico e bloccante del canale del sodio) sull' epilettogenesi post-traumatica.(Loscher et al., 2012).
Traslare questo approccio innovativo alle epilessie dello sviluppo sarebbe di certo un' ottima strategia per stroncare in partenza i processi patologici predisponenti alla generazione delle crisi e aprendo di conseguenza nuove possibilità per terapie farmacologiche "disease modifying" (Loscher 2012). Difatti, allo stato attuale delle conoscenze l' intervento farmacologico sull' epilessia è prevalentemente di tipo "sintomatico" e i farmaci comunemente usati in terapia infatti sono volti al controllo delle crisi epilettiche ma non hanno la capacità di modificare il corso della malattia e quindi di prevenire l' epilettogenesi.
La ricerca di fattori GABAergici o glutammatergici comuni nelle patologie epilettogene dello sviluppo ben si inserisce in questo contesto poiché mira ad individuare comuni varianti patologiche della funzione recettoriale che potrebbero verosimilmente diventare target terapeutici in patologie epilettogene nelle quali il controllo delle crisi è tutt'ora estremamente difficile. Inoltre dato l' importante ruolo dei recettori GABAA e AMPA durante la neurogenesi (Ben Ari et al., 1997) la precoce correzione farmacologica delle loro disfunzioni potrebbe contribuire a migliorare lo sviluppo del sistema nervoso. Per questo motivo i risultati di questo studio potrebbero aprire la strada a nuovi studi sull'epilettogenesi.
Referenze:
Eusebi F et al. Prog. Neurobiol., 2009;88(1):32¿40.
Barker-Haliski M, White HS. Cold Spring Harb Perspect Med, 2015;5(8):a022863.
Ben-Ari Y et al. Trends Neurosci. 1997;20(11):523¿529.
Kaila K, Price TJ, Payne JA, Nat. Rev. Neurosci. 2014;15(10):637¿654.