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KCASH2 è un regolatore negativo della via del segnale di Sonic Hedgehog, che ha un ruolo fondamentale nella morfogenesi e nella tumorigenesi di vari organi, tra cui il cervelletto. KCASH2 agisce formando un complesso E3-ubiquitina ligasi con la Cullina3, che recluta l¿istone deacetilasi HDAC1 portandolo a degradazione proteasomale. In seguito alla perdita di HDAC1, Gli1, il principale fattore trascrizionale della via di Hh, rimane nello stato acetilato e, quindi, trascrizionalmente inattivo, mantenendo spenta la via del segnale. L¿espressione di KCASH2 è frequentemente ridotta nel Medulloblastoma Hh-dipendente (MB). Ad oggi, le strategie terapeutiche contro il MB Hh-dependente, mirano allo spegnimento della via di Hh, agendo a livello del recettore Smo. Questi sistemi, però, incontrano limiti dovuti all¿insorgenza di mutazioni farmaco-resistenti del recettore. Per questo motivo, sono in fase di sviluppo nuove strategie in grado di colpire fattori più a valle della via di Hh quali i fattori di trascrizione Gli. Una di queste strategie potrebbe essere basata sulla regolazione della proteina KCASH2, per indurre lo spegnimento della via in modo "fisiologico". Allo scopo di comprendere in maniera più approfondita le funzioni di KCASH2, attraverso un approccio proteomico abbiamo identificato nuovi potenziali interattori di KCASH2. Tra questi abbiamo individuato KCTD15, la quale è in grado di interagire direttamente con KCASH2, attraverso il suo dominio BTB/POZ, aumentandone la stabilità e riducendo, di conseguenza, l'attività della via di Hh. KCTD15 fa parte della famiglia KCTD ed è raggruppata nel clade A insieme alla proteina KCTD1. L¿elevata omologia strutturale e funzionale tra KCTD15 e KCTD1 suggerisce una funzione comune nella rete di proteine regolatorie che modulano la via Hh. Riteniamo che la caratterizzazione del ruolo delle proteine KCTD nella regolazione della via di Hh possa essere un nuovo promettente obiettivo per l'approccio terapeutico contro il MB.