Progettazione e sintesi di esteri fenil-etil-imidazolici come nuovi inibitori del CYP51 di Naegleria fowleri, attivi nella meningoencefalite amebica primaria (PAM)
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| Davide Ialongo | Dottorando/Assegnista/Specializzando componente non strutturato del gruppo di ricerca |
La meningoencefalite amebica primaria (PAM) è un¿infezione del Sistema Nervoso Centrale (SNC) il cui agente eziologico è l'ameba a vita libera Naegleria fowleri. E' un'infezione rara con tasso di mortalità molto elevato a causa della mancanza di una terapia efficace.
L¿enzima sterolo 14-alfa-demetilasi (CYP51) di N. fowleri coinvolto nella biosintesi degli steroli, ha il 35% d¿identità di sequenza con l'ortologo fungino, inoltre studi di letteratura indicano che il blocco della biosintesi degli steroli mediante inibitori del CYP51 risulti fatale per N. fowleri.
Sulla queste basi si è deciso di selezionare una serie di derivati azolici disponibili presso i nostri laboratori, selezionati in base alle loro capacità predette di superare la BEE.
Dei diciannove composti selezionati, testati in vitro su colture di N. fowleri, usando amfotericina B come controllo positivo (100% di inibizione), cinque hanno mostrato valori di percentuale di inibizione della crescita superiori al 50% ad una concentrazione pari a 10 µM. Tutti gli "hit compounds" individuati presentano uno scheletro comune feniletilimidazolico che si presta a modificazioni strutturali volte ad ottimizzarne la potenza e le caratteristiche di penetrazione della BEE. il progetto prevede la sintesi di più serie di derivati a base feniletilimidazolica, in forma racemica ed enantiopura, al fine di individuare un "lead compound" e di tracciare delle SAR che aiutino nelle fasi successive di ottimizzazione strutturale.