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I recettori Notch regolano gli stadi precoci del differenziamento timocitario. Mutazioni attivanti il recettore Notch1 e l'iperespressione o più di recente mutazioni attivanti di Notch3, sono state descritte in moltissimi casi di leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL) nell'uomo. E' una leucemia aggressiva, prettamente pediatrica, che origina nel timo e molto di frequente coinvolge il midollo osseo. I protocolli attuali falliscono in circa il 20-30% dei pazienti affetti da T-ALL ed il signaling di Notch può contribuire alla chemioresistenza, suggerendo la sua inibizione come strategia terapeutica mirata.
Recenti evidenze dimostrano che Notch1 ed il recettore chemochinico CXCR4 cooperano nel sostenere la T-ALL. Nostri dati hanno dimostrato come CXCR4 insieme al Notch3 selettivamente individuano cellule T CD4+CD8+ "pre-leucemiche" con una spiccata capacità a disseminarsi negli stadi precoci della progressione della T-ALL. Infatti, comune a differenti modelli murini di T-ALL è la presenza di cellule "pre-leucemiche" nel sangue periferico, prima dello sviluppo della leucemia.
Questo progetto vuole esplorare i meccanismi Notch3-indotti CXCR4-dipendenti che alterano il differenziamento delle cellule T, promuovendo l'espansione di timociti immaturi CD4-CD8- e l'anomala fuoriuscita delle cellule "pre-leucemiche" dal timo. L'incontrollata produzione di questi precursori maligni e la circolazione di cellule "leucemiche" fra timo e midollo osseo, sono eventi ancora da comprendere. Scopo principale sarà lo studio: i) della dinamica delle sottopopolazioni timocitarie, nelle fasi di progressione della malattia, e la loro caratterizzazione, attraverso il profilo di espressione ii) di immunecheckpoints iii) dei fattori di trascrizione stadio specifici e iiii) dei microRNA che regolano CXCR4.
I nostri studi sono volti a definire nuovi e più specifici bersagli nella progressione della T-ALL con lo scopo di disegnare protocolli terapeutici più efficaci ed innovativi.