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Il deficit di 3-metilcrotonil-CoA carbossilasi (MCCD), un'acidemia metabolica ereditaria, autosomico recessiva, causata da mutazioni nei geni MCCC1 e MCCC2, rappresenta la più frequente acidemia organica rilevata attraverso i programmi di screening neonatale. La causa primaria degli effetti patologici è imputabile all'accumulo dei composti a monte del blocco enzimatico, al livello del pathway catabolico della leucina. La presentazione clinica è estremamente variabile e comprende, accanto a quadri caratterizzati da grave compromissione neurologica o morte nella prima infanzia, anche forme pressoché asintomatiche, identificate grazie allo screening molecolare eseguito nei familiari di soggetti affetti. In alcuni casi, la diagnosi viene effettuata in età adulta, in seguito all'insorgenza di episodi di scompenso metabolico acuto.
Il 90-95% dei soggetti mutati, tuttavia, non sviluppa una forma della malattia clinicamente significativa.
Nonostante la MCCD sia considerata una malattia autosomica recessiva, lo screening neonatale seleziona frequentemente neonati con elevati valori di 3-idrossi-isovalerilcarnitina (C5OH) e 3-metilcrotonilglicina che, al test di conferma molecolare (effettuato attraverso sequenziamento diretto delle zone codificanti dei due geni), mostrano una sola variante in eterozigosi (principalmente a carico di MCCC1). I neonati con singola variante eterozigote e fenotipo biochimico suggestivo di MCCD, risultano essere addirittura più numerosi rispetto a quelli con varianti patogenetiche bialleliche.
L'obiettivo della ricerca è quello di ampliare la conoscenza delle basi molecolari della MCCD utilizzando test molecolari di secondo e terzo livello, al fine di comprendere se i soggetti eterozigoti, risultati positivi allo screening neonatale, siano portatori di ulteriori anomalie genetiche, non riscontrabili attraverso sequenziamento diretto.