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La malattia di Niemann-Pick di tipo C1 (NPC1) è una rara patologia da accumulo lisosomiale, in cui il traffico lipidico alterato porta a un eccesso di deposito intracellulare di colesterolo nel cervello e in altri tessuti; la neurodegenerazione rappresenta la causa fatale della malattia. La caratteristica principale di questa patologia è la progressiva perdita delle cellule del Purkinje (PC), associata ad atassia. Studiando lo sviluppo cerebellare postnatale in modelli murini NPC1, abbiamo osservato che il cervelletto di questi topi è significativamente più piccolo, a causa di una proliferazione difettosa delle cellule dei granuli che colpisce tutti i lobuli cerebellari, compromettendo la citoarchitettura finale in età adulta e, concomitante, con una significativa riduzione di Shh e BDNF. Tuttavia, i meccanismi patogenetici alla base della neurodegenerazione delle PC nella NPC1 rimangono, ancora sfuggenti. Sebbene i percorsi di input eccitatori che precedono la neurodegenerazione nella NPC1 siano stati in parte investigati, molto meno si sa dell'organizzazione dei circuiti locali mediati dal funzionamento degli interneuroni inibitori.
L'obiettivo di questo progetto è quello di caratterizzare i meccanismi molecolari/cellulari responsabili delle alterazioni funzionali del cervelletto presenti nella NPC1, con particolare riferimento alla segnalazione GABAergica e al suo specifico contributo nel malfunzionamento sinaptico che precede la neurodegenerazione.
Data l'importanza del colesterolo nelle patologie del neurosviluppo e dato il ruolo chiave del cervelletto nell'eziopatogenesi dell'autismo, questo progetto indagherà anche i possibili comportamenti simil-autistici presenti nei topi NPC1, correlando gli aspetti biochimici con i difetti funzionali e comportamentali.
L'individuazione dei deficit cerebellari e comportamentali nelle prime fasi della malattia potrebbe mostrare un obiettivo con cui prevenire la neurodegenerazione progressiva nei pazienti NPC1.