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La via di trasduzione Hedgehog (Hh) è fondamentale nella differenziazione cellulare e nella regolazione dell'organogenesi nei vertebrati. Recentemente è stato dimostrato come un'attivazione incontrollata della via Hh induca l'insorgenza di alcuni tipi di tumori, tra cui il carcinoma basocellulare (BCC), il medulloblastoma (MB) e il glioblastoma (GBM). Numerosi studi confermano un suo coinvolgimento nei meccanismi di autorigenerazione delle cellule cancerose staminali, di proliferazione cellulare e di progressione tumorale. Nonostante le attuali opzioni terapeutiche, l'aspettativa di sopravvivenza non supera i 15 mesi, rendendo necessario lo sviluppo di nuove terapie mirate. Il target terapeutico più promettente nell'inibizione della via Hh è la proteina effettrice finale Gli1, promotrice della trascrizione dei geni target. Uno screening computazionale di una libreria di composti naturali in house ha permesso di individuare potenziali inibitori di Gli1, in particolare l'isoflavone Glabrescione B (GlaB), e i vismioni E e B come potenziali inibitori selettivi della proteina Gli1. Il GlaB, la cui struttura e sintesi sono attualmente coperte da brevetto, è risultato efficace sia in vitro che in vivo per il trattamento del MB. Per i vismioni E e B è stata approfondita l'attività funzionale attraverso un saggio di screening del reporter della luciferasi Gli-dipendente, ed il vismione E è risultato essere il candidato più promettente. L'obiettivo di questo progetto prevede la realizzazione di una sintesi totale del vismione E e la valutazione della sua attività in vitro ed in vivo come inibitore di Gli1. Inoltre, sulla base dei risultati dello screening computazione, sono stati disegnati una serie di suoi derivati artificiali che hanno a loro volta mostrato affinità per Gli1. Un ulteriore scopo di questo progetto comprende quindi la sintesi e caratterizzazione di questi derivati e la valutazione della loro attività in vitro ed in vivo.