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La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una patologia muscolare legata al cromosoma X, dovuta a mutazioni nel gene codificante la distrofina, proteina ctoscheletrica che stabilizza la membrana plasmatica durante la contrazione muscolare. Il danno cellulare che consegue all'assenza della distrofina causa processi infiammatori, con reclutamento di macrofagi (MF) circolanti e progressiva sostituzione del tessuto muscolare con tessuto fibrotico e adiposo.
Il canale del potassio attivato dal calcio KCa3.1 svolge un ruolo chiave nel controllo del fenotipo dei MF e nella proliferazione dei fibroblasti.
Questo progetto è volto a studiare l¿importanza dei canali KCa3.1 nei processi di fibrosi e infiammazione nel modello murino della patologia, i topi mdx. Gli esperimenti saranno condotti intorno al picco della fase acuta della malattia a 4 settimane di età, quando i MF sono abbondanti e contribuiscono al danno tissutale.
Gli animali saranno trattati con TRAM-34, un potente e selettivo bloccante dei canali KCa3.1, per 28 giorni e saranno esaminati:
-) Danno muscolare e fibrosi, per valutare l'impatto globale del blocco di canali KCa3.1 sul decorso della malattia
-) Quantità e fenotipo dei MF infiltranti, per definire l'effetto specifico del blocco di canali sul reclutamento e sulla polarizzazione dei MF muscolari
-) Proliferazione e capacità differenziativa di FAP e cellule satelliti, per verificare che il blocco del canale KCa3.1 non influenzi la proliferazione e il mantenimento della popolazione staminale delle cellule satelliti, ma prevenga il differenziamento delle FAPs in fibroblasti
-) Correnti ioniche attivate dallo stiramento e accumulo intracellulare di Ca2+, tipici del muscolo distrofico, come ulteriore strumento per stimare il danno muscolare.