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Il morbo di Alzheimer (AD) è una patologia neurodegenerativa multifattoriale con associate numerose alterazioni del SNC: degenerazione del sistema colinergico; iperproduzione e aggregazione del peptide neurotossico Aß; aumento dello stress ossidativo; disomeostasi di bio-metalli (Fe, Cu, Zn). Per questo la ricerca si è indirizzata verso lo sviluppo di composti multitarget capaci di interferire a vari livelli nei processi coinvolti nella progressione della patologia.
Gli attuali farmaci per il trattamento dell¿AD comprendono la memantina, antagonista del recettore NMDA del glutammato, e principalmente gli inibitori dell¿acetilcolinesterasi (AChE).
Questo enzima svolge attività di regolazione del tono colinergico attraverso l¿idrolisi dell¿acetilcolina, e può essere modulato con l¿impiego di inibitori capaci di interagire con il sito attivo catalitico (CAS) e/o con il sito anionico periferico (PAS). L¿evidenza che il PAS agisca da chaperone patologico inducendo l¿aggregazione di Aß ha permesso di riconsiderare potenzialità e ruolo degli inibitori misti o non competitivi dell¿AChE; essi agiscono ripristinando i livelli di acetilcolina e potenzialmente interferiscono sull¿aggregazione di Aß.
Anche la butirrilcolinesterasi (BChE), i cui livelli aumentano negli stati avanzati dell¿AD, fino a superare quelli dell¿AChE, può rappresentare un ulteriore target per la terapia.
In virtù di tali considerazioni il progetto di ricerca si propone di sintetizzare nuovi ¿multitarget dual binding site inibitors¿ delle ChE, in grado di interagire con CAS e PAS di AChE, e dotati di proprietà antiaggregante Aß e chelante dei bio-metalli.
L¿attività di inibizione delle (Colinesterasi) ChEs si valuterà mediante studi di cinetica enzimatica su enzimi non umani e ricombinanti umani; gli inibitori più potenti, saranno studiati per valutarne la capacità di inibire l¿aggregazione amiloide. Saranno inoltre effettuati studi di chelazione sui principali metalli coinvolti nella patogenesi di AD.