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I biguanidi sono farmaci antidiabetici a cui sono state attribuite proprietà antitumorali in modelli preclinici e clinici. Nonostante il gran numero di studi, il meccanismo d'azione dei biguanidi nel cancro rimane ancora da definire. Il modello più accreditato prevede l'inibizione del complesso I della catena respiratoria mitocondriale, ma viene messo in discussione poichè l'inibizione del complesso I richiede concentrazioni millimolari di biguanidi mentre nei pazienti e nei modelli animali le dosi massime tollerate rientrano nel range del micromolare (1-5 µM). Il presente progetto si pone come obiettivo quello di chiarire questi punti critici usando un modello di cancro del colon retto (CRC), la cui incidenza è maggiore nei pazienti affetti da diabete di tipo 2 ma ridotta nei pazienti trattati con metformina. Il nostro modello prevede che dosi terapeutiche di biguanidi non inibiscano il complesso I bensì l'enzima mitocondriale mGPD il quale catalizza l'ossidazione del glicerolo-3-fosfato in diidrossiacetone-fosfato causando un aumento dello stato redox citoplasmatico e dei livelli di NADH. Si propone un progetto di cinque mesi articolato nei tre obiettivi seguenti:
1 Studiare la vulnerabilità delle cellule di CRC a concentrazioni terapeutiche di biguanidi e analizzare le alterazioni dello stato redox e il suo ruolo nella risposta antitumorale.
2 Caratterizzare il recettore dei biguanidi e testare l'effetto dell'aumento dello stato redox sulla crescita del CRC.