La ''Targeted Therapy'' si basa sulla possibilità di colpire in modo selettivo la cellula tumorale mediante l'inibizione di bersagli biologici (targets) necessari per il suo sviluppo e per la sua crescita. Tra i targets di natura proteica, la cui inibizione è ritenuta attraente da un punto di vista farmacologico, vanno annoverati quelli coinvolti nei meccanismi di riparazione del DNA, una volta che questo sia stato danneggiato. Interferendo con questi meccanismi molecolari si ostacola la capacità del tumore di porre rimedio ai danni che si creano nel suo DNA, danni che derivano sia dalla naturale instabilità del suo genoma, sia dall'azione dei tradizionali farmaci citotossici o della radioterapia. Capostipite di quest'approccio terapeutico è la poli-ADP-ribosio polimerasi-1 (PARP1), una delle proteine deputate a riparare il DNA.
I derivati 2,6-diamminosostituiti della fenantridina agiscono come potenti inibitori della PARP-1 impedendo il raggruppamento bi-focale di centrosomi soprannumerari nelle celle tumorali umane in mitosi. Il nostro progetto si propone di identificare le proteine bersaglio modificate da derivati 2,6-diamminosostituiti della fenantridina che causano l'eradicazione delle cellule tumorali umane. Gli inibitori di PARP-1 [Poli-(ADP-ribosio)-polimerasi-1] potrebbero rappresentare una nuova strategia terapeutica per i pazienti affetti da tumori resistenti alla chemioterapia a base di cisplatino. L¿attivazione di PARP è alla base del fenomeno di resistenza dei tumori alla chemioterapia. Inibendo PARP-1 si attenua la capacità delle cellule tumorali di resistere agli agenti alchilanti e si ripristina la sensibilità dei tumori alla chemioterapia. Inattivando PARP-1 si accumulano nel nucleo delle cellule frammenti di DNA danneggiato, con conseguente arresto della crescita e della divisione cellulare, fino ad arrivare alla morte delle cellule tumorali. Gli studi verranno effettuati su colture cellulari tumorali umane (linee wild-type e commerciali).
