Progettazione di inibitori del complesso WDR5-IPLs come nuovi immunomodulatori epigenetici: design, sintesi e valutazione dei dati biologici.
I geni pro-infiammatori presentano promotori accessibili a enzimi coinvolti in modificazioni epigenetiche e, qualora siano attivati, sono caratterizzati da istoni H3K4 trimetilati. Tale metilazione è catalizzata dagli enzimi appartenenti alla famiglia delle Mixed Lineage Leukemia (MLL ) istone metiltransferasi ed è mediata dalla formazione di un complesso di attivazione basato sull'interazione tra diverse proteine, tra cui WDR5, che permettono il reclutamento degli enzimi MLL sulla cromatina. WDR5 è in grado di legare alcuni "immune gene priming long non-coding RNAs" (IP-LncRNAs o IPLs), RNA non codificanti in grado di mediare l'interazione con la cromatina, permettendone l'attivazione ed il rimodellamento. L'interazione tra WDR5 e IPLs riveste pertanto un ruolo cardine nella regolazione dell'espressione genica e nella rapida attivazione del sistema immunitario. L'inibizione di tale interazione può dunque rappresentare una strategia terapeutica nel trattamento di disordini infiammatori e immunitari, quali cancro, sepsi, malattie autoimmuni ed infiammatorie. L'obiettivo di questo progetto è la progettazione e la sintesi di una serie di composti che agiscano inibendo il complesso WDR5-IPLs, al fine di validare il potenziale terapeutico di tale target e di sviluppare una nuova strategia per il trattamento di patologie caratterizzate da una sovraespressione di mediatori dell'infiammazione e conseguentemente un'aberrante attivazione del sistema immunitario.