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L¿Alzheimer (AD) è una patologia neurodegenerativa multifattoriale, in quanto molti fattori sono coinvolti nella patogenesi, fra i quali: alterazioni del sistema colinergico; iperproduzione e aggregazione del peptide neurotossico ß-amiloide (Aß); stress ossidativo; disomeostasi di alcuni metalli, che promuovono l¿aggregazione del peptide Aß e catalizzano la formazione di ROS. Alla luce di ciò negli ultimi anni la ricerca è stata indirizzata verso lo sviluppo di composti multitarget. Attualmente i farmaci approvati per il trattamento dell¿AD comprendono principalmente gli inibitori dell¿acetilcolinesterasi (AChE). Nella tasca enzimatica dell¿AChE sono presenti due siti di legame: il sito attivo catalitico (CAS) ed il sito anionico periferico (PAS). Il coinvolgimento dell¿AChE, attraverso il PAS, nell¿aggregazione del peptide Aß ha dato un nuovo significato all¿utilizzo terapeutico degli inibitori dell¿AChE con meccanismo misto o non competitivo, in quanto agiscono sia ripristinando i livelli di acetilcolina sia interferendo sull¿aggregazione del peptide Aß. Anche la butirrilcolinesterasi (BChE), la cui espressione e attività aumenta negli stati avanzati dell¿AD, è responsabile dell¿idrolisi dell¿ACh e può rappresentare un ulteriore target per la terapia. In virtù di tali considerazioni il presente progetto di ricerca si propone di sintetizzare nuovi composti multitarget inibitori delle colinesterasi, in grado di interagire sia con il CAS che con il PAS dell¿enzima, e aventi inoltre attività chelante dei metalli e antiossidante. Per valutare l¿inibizione delle colinesterasi saranno effettuati studi di cinetica enzimatica sugli enzimi AChE e BChE ricombinanti umane e per i composti più potenti, aventi un meccanismo di inibizione misto o non competitivo, verrà valutata l¿inibizione dell¿aggregazione amiloide. Saranno effettuati studi per valutarne le proprietà chelanti sui principali metalli coinvolti nella patogenesi dell¿AD e per determinare l¿attività antiossidante.