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Il morbo di Alzheimer (AD) è una patologia neurodegenerativa ad eziopatogenesi multifattoriale, si osservano infatti: alterazioni del sistema colinergico; iperproduzione e aggregazione del peptide neurotossico ß-amiloide (Aß); stress ossidativo; disomeostasi di alcuni bio-metalli (Fe, Cu, Zn). Per questo la ricerca si è indirizzata verso lo sviluppo di composti multitarget capaci di interferire a vari livelli nei processi coinvolti nella progressione della patologia.
Attualmente i farmaci approvati per il trattamento dell'AD comprendono principalmente gli inibitori dell¿acetilcolinesterasi (AChE), oltre alla memantina, antagonista del recettore NMDA del glutammato. Nella tasca enzimatica dell¿AChE sono presenti due siti di legame: il sito attivo catalitico (CAS) ed il sito anionico periferico (PAS). La dimostrazione del ruolo del PAS dell¿AChE come chaperone patologico nell'aggregazione del peptide Aß ha permesso di riconsiderare le potenzialità degli inibitori misti o non competitivi dell'AChE; essi agiscono ripristinando i livelli di acetilcolina e potenzialmente interferiscono sull¿aggregazione del peptide Aß. Anche la butirrilcolinesterasi (BChE), i cui livelli aumentano negli stati avanzati dell'AD può rappresentare un ulteriore target per la terapia.
In virtù di tali considerazioni il presente progetto di ricerca si propone di sintetizzare nuovi inibitori multitarget delle colinesterasi, in grado di interagire sia con il CAS che con il PAS di AChE, dotati di proprietà chelante dei bio-metalli e antiossidante.
L'attività di inibizione delle colinesterasi verrà valutata mediante studi di cinetica enzimatica AChE e BChE ricombinanti umane; gli inibitori più potenti, aventi un meccanismo di inibizione misto o non competitivo, saranno studiati per valutarne la capacità di inibire l'aggregazione amiloide. Saranno inoltre effettuati studi di chelazione sui principali metalli coinvolti nella patogenesi di AD e per determinare le proprietà antiossidanti.