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Nella leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL) un evento critico è rappresenato dalle mutazioni attivanti dei recettori Notch, in particolare Notch1 e Notch3, che deregolano stadi maturativi precoci dei timociti. L'attivazione del signaling di Notch aumenta vitalità e capacità proliferativa delle cellule leucemiche. Nel nostro laboratorio, la generazione di un modello murino transgenico, per la forma intracellulare attiva di Notch3 (N3-ICtg), ha dimostrato, per la prima volta, il potenziale linfomagenico di Notch3 nella T-ALL. Data l'importanza di Notch nella T-ALL e la cruciale cooperazione fra Notch, pre-TCR e CXCR4 nella progressione maturativa precoce dei timociti, analizzeremo gli eventi molecolari che modulano l'espressione di CXCR4 nel modello N3-ICtg rispetto al wt. Risultati preliminari dimostrano una diminuita espressione di CXCR4 sui timociti immaturi del topo N3-ICtg, che presenta cellule anomale in circolo. Nel microambiente timico, esploreremo l'interferenza di Notch3: i) sull'asse linfo/stromale, CXCR4/SDF1, nella progressione maturativa delle cellule T e ii) sui meccanismi molecolari indotti da Notch3 che regolano l'espressione del gene cxcr4. Recentemente è stato dimostrato in tumori solidi metastatici che la diminuita espressione di CXCR4 correla con lo stato di "dormancy" del tumore. Pertanto valuteremo l'interferenza di Notch3 sulle proprietà biologiche di cellule immature che esprimono o che non esprimono il recettore chemichinico CXCR4, e sulla loro capacità di migrazione. Lo studio del cross-talk fra il signaling di CXCR4 e di Notch3, nelle fasi intratimiche di sviluppo della T-ALL, potrebbe aiutare a capire i meccanismi molecolari che permettono alle cellule leucemiche la sopravvivenza a lungo termine e la resistenza alle terapie; suggerendo approcci combinati, capaci di antagonizzare l'azione di entrambi i recettori Notch e CXCR4, rivelandosi forse più efficaci nel contrastare la chemoresistenza e meno tossici per i pazienti.