La schizofrenia è una malattia psichiatrica cronica e debilitante, caratterizzata da sintomi positivi come deliri e allucinazioni e sintomi negativi come anedonia, apatia o scarso comportamento sociale. I farmaci anti-psicotici, efficaci sui sintomi positivi, non contrastano completamente i sintomi negativi e le disfunzioni cognitive, non consentendo un recupero completo dei pazienti. È importante sviluppare nuove strategie terapeutiche finalizzate a migliorare il deficit cognitivo associato alla schizofrenia (Cognitive Impairment Associated with Schizofrenia, CIAS).
Un buon target per il trattamento del CIAS è rappresentato dai recettori metabotropici del glutammato mGlu5. Studi recenti hanno dimostrato che i modulatori allosterici positivi dei recettori mGlu5 potrebbero avere un ruolo terapeutico importante nel CIAS. Queste molecole aumentano la risposta dei recettori allo stimolo del glutammato, legandosi a un sito allosterico specifico. Alcuni di questi PAMs del recettore mGlu5, agendo in maniera selettiva, migliorano sia i sintomi negativi sia le capacità cognitive di animali trattati con amfetamina o fenilciclidina, senza indurre effetti sedativi importanti.
Col presente progetto ci proponiamo di studiare l'efficacia di due PAMs dei recettori mGlu5, il VU0409551 e il VU0360172, nel migliorare il deficit cognitivo e il comportamento sociale nel modello di schizofrenia indotto nel ratto dal trattamento con fenilciclidina (PCP), un antagonista dei recettori per l'N-Metil-D-Aspartato (NMDA). Studieremo parallelamente il meccanismo d'azione e le vie di trasduzione attivate da queste due molecole attive sui recettori mGlu5, valutando la loro capacità di agire come "biased agonists". La capacità di attivare solo alcune delle vie di trasduzione indotte dallo stimolo recettoriale (biased agonism) conferisce a queste molecole un ulteriore livello di selettività che potrebbe riflettersi in una maggiore sicurezza clinica.
