Il mesotelioma maligno (MM) è un tumore maligno a cattiva prognosi, derivante dalle cellule mesoteliali che si sviluppa nello spazio pleurico o peritoneale. La resistenza del MM alle terapie convenzionali e la scarsa sopravvivenza dei pazienti dopo i trattamenti supportano l'identificazione di nuovi bersagli molecolari per il trattamento del MM. Studi di profilo molecolare sul MM hanno identificato il sistema ubiquitina-proteasoma come un potenziale bersaglio terapeutico.
Il progetto si propone di determinare l'effetto di un inibitore reversibile del proteasoma, il bortezomib, sulla crescita cellulare, sulla regolazione del ciclo cellulare e sull'attivazione della morte cellulare nel MM in vitro e in vivo. Verranno utilizzate tre linee cellulari di MM umano (H-Meso-1, MM-B1, MM-F1), e il modello sperimentale murino C57BL/6-#40a. Il progetto sarà articolato in tre fasi: a) Studio in vitro degli effetti di AT-101 sulla proliferazione, sulla morte cellulare, sull'autofagia e sullo stress del reticolo; b) Studio in vitro degli effetti di bortezomib sulle vie di segnalazione attivate nel MM (ErbB, NFkB e AKT); c) Studio in vivo degli effetti della somministrazione intraperitoneale di bortezomib sulla crescita tumorale. Saranno inoltre analizzati ex vivo gli effetti di bortezomib sulle vie di trasduzione del segnale coinvolte nella proliferazione e morte cellulare. La somministrazione intra-cavitaria di farmaci nello spazio peritoneale o pleurico potrebbe migliorare il trattamento del MM diminuendo gli effetti collaterali della terapia e aumentando la biodisponibilità dei farmaci.
