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KCASH2, appartiene alla famiglia di oncosoppressori KCASH, in grado di modulare negativamente la via di trasduzione del segnale di SHh. In particolare, KCASH2 è in grado di legare la Cullina 3 formando un complesso E3-ubiquitina ligasico che a sua volta poli-ubiquitina la proteina HDAC1 portandola a degradazione proteasoma dipendente. HDAC1 è un¿istone deacetilasi in grado di deacetilare il fattore trascrizionale Gli1 (il principale fattore di trascrizione della via di trasduzione di SHh) aumentandone la sua attività trascrizionale. KCASH2, tramite la degradazione HDAC1, è quindi in grado di spegnere la via di SHh.
Analizzando topi geneticamente modificati in grado di esprimere il reporter per la beta-galattosidasi al posto del gene KCASH2, abbiamo recentemente evidenziato, per la prima volta, l'espressione di KCASH2 in campioni di midollo spinale, sia nella fase embrionale che nell'individuo adulto. È noto da letteratura che anche la via di Hedgehog è coinvolta nello sviluppo e differenziamento del midollo spinale, tra cui la specificazione ventrale dei neuroni che induce la formazione dei neuroni V0-3 e i motoneuroni nonché alla guida degli assoni al fine di formare i circuiti neuronali indispensabili per poter ricevere stimoli elaborarli e rispondere ad essi. Inoltre, negli ultimi anni, molti lavori hanno dimostrato come la modulazione positiva di SHh nel midollo spinale, a seguito di una lesione, porti ad un miglioramento della guarigione post trauma.
Con il presente progetto ci proponiamo di verificare se la presenza nel midollo spinale di KCASH2 possa avere un ruolo nella regolazione dei processi di proliferazione, rigenerazione e differenziamento che occorrono in questo contesto, probabilmente contrastando l¿attività di SHh. Aumentare la conoscenza sui complessi fenomeni legati al ruolo e alla regolazione della via di SHh nel midollo spinale ci potrebbe permettere in futuro di individuare nuove strategie terapeutiche in pazienti affetti da traumi spinali.