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Il cancro del colon-retto (CRC) è una delle principali cause di morte per cancro in tutto il mondo. Un gran numero di geni e di pathway molecolari risultano mutati nelle cellule di CRC e molti di essi convergono sull'attivazione dell'oncogene MYC, rendendolo un bersaglio
terapeutico ideale. Tuttavia, i tentativi di trovare inibitori diretti di MYC sono stati deludenti. Per questo motivo, strategie alternative per ridurre l'espressione o l'attività di MYC sono da preferire. Una via è l'inibizione della traduzione di MYC. La presenza di una regione IRES nel
suo 5'UTR consente a questo oncogene di essere tradotto anche in condizioni non permissive e di sfuggire all'inibizione farmacologica. Pertanto, l'inibizione della traduzione IRES-dipendente di MYC potrebbe essere un nuovo obiettivo perseguibile per il trattamento del CRC.
Dati preliminari hanno portato all'identificazione della proteina CNBP come regolatore della traduzione IRES di MYC, essenziale per la sopravvivenza delle cellule di CRC.
Il progetto proposto mira a chiarire il ruolo della traduzione IRES-dipendente di MYC e del suo putativo regolatore CNBP nella tumorigenesi colorettale e il potenziale terapeutico del loro targeting.
Affronteremo i seguenti punti:
-Definiremo la rilevanza fisiopatologica della traduzione IRES-dipendente di MYC e il ruolo di CNBP nella tumorigenesi colorettale. Mediante CRISPR-Cas9 elimineremo la regione IRES di MYC dal genoma di cellule CRC al fine di studiare le conseguenze sulla proliferazione delle cellule tumorali in vitro e in vivo, in presenza o in assenza di CNBP.
-Studieremo il fenotipo di modelli murini di cancro del colon-retto APCMin/+ deleti di CNBP esclusivamente nell'epitelio intestinale (LoxP/loxP x villin CRE) già presenti nel nostro laboratorio .
I risultati di questo progetto ci daranno informazioni su un meccanismo finora mai investigato di regolazione della traduzione di MYC e sulle conseguenze del suo targeting in CRC.