Ricerc@Sapienza

STAT3 è un fattore di trascrizione intracellulare mediatore di molteplici processi della proliferazione cellulare, dell'immunità cellulo-mediata, dell'apoptosi e della differenziazione. Viene attivata da JAK per fosforilazione a carico di Tyr705 inducendo la formazione di dimeri. I complessi quindi migrano nel nucleo dove legano specifiche sequenze nei promotori di vari geni target. L'iperattivazione di STAT3 è stata osservata in diversi tipi di cancro e patologie autoimmuni.
In questo studio l'attenzione viene focalizzata su due mutanti di STAT3, causa di due distinte patologie: Y640F e V637M. Entrambe sono localizzate sul dominio SH2, coinvolto direttamente nella formazione del dimero.
La prima (Y640F) è una mutazione gain-of-function riscontrata nella leucemia linfocitica granulare a grandi cellule (LGL), una rara sindrome linfoproliferativa cronica. La seconda (V637M) è una mutazione loss-of-function di riscontrata nella sindrome da iper-IgE (Hyperimmunoglobulinemia E syndrome, HIES).
Sebbene da queste scaturiscano due effetti opposti, le due mutazioni oggetto del lavoro sono strettamente correlate dal punto di vista strutturale. Infatti, i residui Tyr640 e Val637 interagiscono tra di loro, sono entrambi residui superficiali e sono localizzati all'interfaccia di dimerizzazione. Val637 fa inoltre parte della tasca di legame della Tyr705 fosfatata della STAT3 con la quale dimerizza.
Lo scopo di questo studio, pertanto, è quello di ottenere informazioni strutturali e meccanicistiche su STAT3 con particolare attenzione al dominio SH2 e su come le due mutazioni in esame possano alterarne la struttura, la capacità di formare il dimero e quindi la funzione.
La simulazione di dinamica molecolare (MD) permette di indagare al livello atomistico STAT3 wild type e i due mutanti, ottenendo informazioni dirette sulla struttura dei complessi wild type e mutati, sulla loro stabilità e sul meccanismo di formazione.

Gharibi, T et al., https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2020.173107