Tra le caratteristiche prototipiche della cellula neoplastica ha assunto sempre maggiore rilevanza la capacità di modellare il microambiente al fine di sfuggire alla distruzione immuno-mediata. In tale contesto, un ruolo preminente viene svolto mediante l'influenza esercitata su popolazioni cellulari specializzate, quali le 'cellule soppressorie di derivazione mieloide' (MDSC), che limitando la risposta immunitaria dell'ospite favoriscono crescita ed espansione del tumore.
I recettori Notch influenzano profondamente lo sviluppo dei linfociti T e la deregolazione del loro segnale è associata allo sviluppo di leucemie T. L'attivazione costitutiva di Notch3 nei linfociti T immaturi di topi transgenici (N3tg), induce una `leucemia linfoblastica acuta a cellule T' (T-ALL), con un ruolo preminente della via di segnalazione di NF-kB nel sostenere sopravvivenza e proliferazione delle cellule neoplastiche.
In passato sono stati individuati numerosi meccanismi di tipo 'cell-autonomous' che mediano il potenziale oncogenico di Notch nella T-ALL. Tuttavia, rimangono largamente da esplorare gli effetti esercitati dalla deregolazione T-specifica del 'signaling' di Notch sul microambiente tumorale, mediante meccanismi di tipo 'non-cell-autonomous'. In particolare, alcune nostre evidenze sperimentali hanno suggerito come nei topi N3tg si assista ad una significativa espansione di MDSC, mediata in trans da Notch3 durante la progressione della patologia.
In base a tali premesse questa ricerca ha un duplice scopo: definire i meccanismi attraverso cui l'attivazione aberrante del 'signaling' di Notch nelle cellule T e la conseguente modulazione della 'pathway' di NF-kB influenzino la biologia delle MDSC; chiarire gli effetti che tali cellule possano a loro volta esercitare sul decorso della T-ALL.
La realizzazione degli obiettivi proposti potrebbe avere un notevole impatto sullo sviluppo di nuovi strumenti diagnostici e/o di terapie innovative 'multitarget' per tale patologia.
