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La proteina DOT1L è una metiltransferasi istonica, che usando come cofattore la S-(5¿-adenosil)-L-metionina (SAM), catalizza la metilazione della lisina 79 sull¿istone H3, associata generalmente ad attivazione trascrizionale. Tuttavia DOT1L sembra essere coinvolto anche nella patogenesi di alcune forme leucemiche, denominate leucemia mieloide linfoide (MLL), dove pare che la proteina DOT1L venga reclutata ectopicamente in seguito al riarrangiamento di un gene chiamato MLL. Sembra infatti che, a causa della traslocazione cromosomica 11q23, il gene MLL venga trasferito ad un locus genico diverso, determinando la sostituzione nella proteina che ne deriverà della porzione C-terminale con diversi possibili partner proteici, per esempio AF4 e AF10, in grado di reclutare DOT1L che eserciterà la sua azione metiltrasferasica sui target di MLL, come il gene HOX, coinvolto nella regolazione della ematopoiesi.
L¿inibizione selettiva di DOT1L sembrerebbe un valido approccio farmacologico nei pazienti oncologici, pertanto, con il presente lavoro si pone come obiettivo la progettazione razionale di inibitori della proteina DOT1L mediante l'uso di metodiche computazionali: Molecular Docking, 3-D QSAR (3-D Quantitative Structure-Activity Relationship) e COMBINE (COMParative BINding Energy). Il primo permetterà di avere un'idea della binding mode dei ligandi all'interno della tasca recettoriale, la 3-D QSAR cercherà una relazione quantitativa tra le strutture delle molecole note e la loro attività biologica per predire poi le attività di nuovi composti. La COMBINE studierà le interazioni molecola-recettore, dove noto e disponibile in Protein DataBank (PDB), con il vantaggio dell'analisi mirata agli specifici residui amminoacidici all'interno del sito attivo che prendono parte alla formazione del complesso.Gli inibitori che verranno progettati e che verranno predetti promettenti dalla 3-D QSAR in termini di attività biologica, verranno poi sintetizzati e sottoposti a saggi biologici.