Studio del meccanismo d'azione di farmaci modulatori allosterici positivi (PAM) del recettore metabotropico del glutammato mGlu5 e della loro attività come "biased agonists": implicazioni nel trattamento della schizofrenia.
Numerose evidenze suggeriscono che il sistema glutammatergico e i recettori metabotropici del glutammato (mGlu) in particolare possano rappresentare un target farmacologico importante per patologie neurologiche e psichiatriche diverse come ansia, depressione, disturbi cognitivi e schizofrenia.
Una parte importante della ricerca farmacologica si focalizza attualmente sull'identificazione di nuovi composti "biased agonists". Si tratta di molecole che, interagendo con il loro recettore specifico, attivano solo quei sistemi di trasduzione del segnale responsabili dell'effetto terapeutico. Questa proprietà rappresenta un vantaggio indiscutibile rispetto ai classici "balanced agonists" che attivando indistintamente tutti i sistemi di trasduzione del loro recettore, inducono sia l'effetto terapeutico, sia effetti riconducibili clinicamente alle reazioni collaterali o avverse. Inoltre una maggiore selettività d'azione può essere ottenuta mediante l'utilizzo di molecole definite come modulatori allosterici positivi o PAM. Questi composti si legano ai recettori su siti diversi dai "binding sites" ortosterici su cui si legano gli agonisti endogeni o i classici agonisti ortosterici. Ci sono evidenze per sostenere che i PAM possano rivelarsi farmaci altamente specifici per stimolare determinati sottotipi recettoriali e, qualora avessero proprietà di "biased agonists", per produrre selettivamente gli effetti terapeutici desiderati.
In questo progetto ci proponiamo di studiare il meccanismo d'azione e la trasduzione del segnale indotta dalla stimolazione dei recettori mGlu5 da parte di alcuni PAM allo scopo di mettere in evidenza le loro proprietà di "biased agonists".