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L'iperossaluria primitiva di tipo 1 (PH1) è causata da un difetto dell'enzima perossisomiale epatico L-alanina:gliossilato aminotransferasi (AGT), dovuto alle mutazioni nel gene AGXT. Il difetto in AGT, che normalmente converte il gliossilato in glicina, determina un aumento del pool di gliossilato, che viene convertito in ossalato (scarsamente solubile) e precipita come ossalato di calcio causando il blocco renale. In assenza di trapianto di fegato e reni, la prognosi per i malati di PH1 è molto sfavorevole.
L'AGT è un'enzima che esiste in due varianti polimorfiche denominate allele maggiore (AGT-Ma) e allele minore (AGT-Mi). La variante AGT-Mi, presente nel 20% della popolazione, rispetto all'allele maggiore ha una doppia mutazione; P11L e I340M. Pur non essendo patogenica AGT-Mi ha un'attività catalitica significativamente più bassa rispetto ad AGT-Ma ed è associata ad una frequenza più alta (50%) nei pazienti affetti da PH1. Questo polimorfismo infatti potenzia l'effetto di molte altre varianti patogeniche conosciute che provocano misfolding e/o mistargeting dell'enzima, aggregazione o mancata attività catalitica. Nonostante le basi molecolari di questi effetti non siano del tutto chiari, è stato osservato che le due mutazioni presenti in AGT-Mi abbassano la stabilità termodinamica della proteina fino al limite inferiore compatibile con la sua funzione. Di conseguenza l'associazione con altra mutazione ha un'elevata probabilità di codificare per una AGT non funzionale causando PH1.
Lo scopo del presente progetto è quello di determinare la struttura tridimensionale dell'AGT-Mi, mediante cristallografia a raggi-X, per comprendere a livello molecolare le cause della minore stabilità di questa variante. La conoscenza dei dettagli strutturali dell'enzima sarà un elemento essenziale nello sviluppo di nuove strategie terapeutiche per la cura della PH1 basate sull'uso di chaperonine molecolari e nella messa a punto di possibili terapie cellulari o geniche.