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Le nostre cellule hanno evoluto un complicato meccanismo, chiamato riposta al danno del DNA (DDR), per riparare le lesioni e preservare l'integrità genomica. Mutazioni nelle molecole chiave della DDR, come per esempio ATM o NBS1, rispettivamente responsabili dell'Ataxia Telangectasia e della Sindrome di Nijmegen, causano difetti neuronali, mostrando il ruolo fondamentale di questa via nella fisiologia del sistema nervoso (SN).
Per il suo ruolo oncosoppressorio, la DDR è considerata una naturale barriera anticancro a livello delle lesioni precancerose, dove è in grado di prevenire la trasformazione tumorale. Tuttavia, c'è l'evidenza che molte proteine della DDR, up-regolate nelle cellule tumorali e la cui efficiente attivazione è tra le maggiori cause di resistenza alle terapie, svolgano un ruolo prettamente oncogenico una volta avvenuta la trasformazione.
È infatti noto che molti oncogeni come MYCN, inducendo stress replicativo (RS), producano lesioni a doppio filamento (DSBs) del DNA e abbiano bisogno della DDR per la loro risoluzione.
Tra i tumori caratterizzati da maggiore deregolazione del gene MYCN vi è il medulloblastoma (MB) dipendente dalla via di Sonic Hedgehog (Shh), un tumore pediatrico del sistema nervoso centrale.
Scopo di questo studio sarà pertanto verificare la presenza di RS e DSBs e valutare gli effetti terapeutici del bersagliamento della DDR in modelli di MB con deregolazione della via di Shh/MYCN, in vitro e in vivo.
A tale scopo, ci proponiamo di inattivare la DDR mediante l'inibizione genetica e farmacologica del complesso MRN (Mre11/Rad50/Nbs1), il cui ruolo in questa via è stato già ampiamente dimostrato in letteratura.