Ricerc@Sapienza

Il cancro del colon-retto (CRC) rappresenta la terza diagnosi più comune nella popolazione umana e il secondo tumore maligno a più alta mortalità in entrambi i sessi. Il CRC presenta forti associazioni ambientali e fattori di rischio genetici tra cui l'attivazione dell' oncogene c-Myc che svolge un ruolo critico nella trasformazione maligna. Tuttavia, i tentativi di trovare inibitori diretti di MYC sono stati deludenti, perciò l'individuazione di strategie alternative, finalizzate a ridurne l'espressione o l'attività, sono piuttosto ambite. La traduzione 5'UTR di MYC potrebbe rappresentare un nuovo target terapeutico utile nel trattamento del CRC. Infatti, la presenza di una regione IRES nel suo 5'UTR permetterebbe la sua espressione in condizioni non permissive e l'evasione dall'inibizione farmacologica. Evidenze preliminari hanno consentito l'identificazione di CNBP come regolatore chiave della traduzione 5'UTR di MYC e della sopravvivenza delle cellule di CRC. Il presente ha lo scopo di definire il ruolo della regione 5'UTR di MYC e del suo putativo regolatore CNBP nella patogenesi del cancro del colon-retto, e di valutare il potenziale terapeutico del targeting traduzionale. L'analisi sarà articolata nei seguenti punti:
-il gene CNBP verrà deleto dall'epitelio intestinale di modelli murini di cancro del colon-retto APCMin/+ e saranno analizzati gli effetti della sua ablazione nell'evoluzione del tumore in vivo.
-la rilevanza fisiopatologica della traduzione 5'UTR-dipendente di MYC e il ruolo di CNBP nella patogenesi del cancro del colon-retto saranno valutati mediante delezione della regione 5'UTR di MYC con la tecnica del CRISPR/Cas9 e verrà analizzato il suo impatto sulla proliferazione e vitalità del tumore in vitro e in vivo, in condizioni di presenza o assenza della proteina CNBP.
I risultati di questo progetto forniranno informazioni importanti per la ricerca e lo sviluppo di nuove classi di modulatori c-Myc ad azione antitumorale nella terapia del CRC.