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La via di segnalazione di Hedgehog (Hh) gioca un ruolo cruciale nell'embriogenesi, nello sviluppo dei tessuti e nel mantenimento delle cellule staminali. Una sua aberrante attivazione, indotta da alterazioni dell¿attività trascrizionale di fattori Hh specifici (i.e. Ptch, Smo, Sufu, Gli1, e Gli2), promuove meccanismi di tumorigenesi di diversi tumori umani che includono il carcinoma basocellulare (BCC), il medulloblastoma (MB), la leucemia mieloide acuta (AML), il tumore al pancreas e il rabdomiosarcoma, rappresentando una delle principali vie molecolari oncogeniche. Di conseguenza, la via di Hh è emersa come promettente target terapeutico per il trattamento di un ampio numero di tumori Hh-dipendenti, suscitando grande interesse nel drug discovery per lo sviluppo di Smo antagonisti, come il Vismodegib e il Sonidegib. [Ghirga F. et al., Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2018] Tuttavia, fenomeni di farmaco resistenza dovuti all¿insorgenza di mutazioni puntiformi del recettore Smo non sono tardate ad arrivare, portando quindi alla necessità di sviluppare nuovi inibitori efficaci di Hh. Dal momento che i prodotti naturali rappresentato da sempre una fonte unica di hit nel drug discovery, il seguente progetto si propone di individuare piccole molecole di origine naturale in grado di antagonizzare la forma mutata di Smo (Smo D473H). A tale scopo, una libreria di derivati antrachinonici variamente sostituiti con linker piperazinici è stata disegnata razionalmente e sottoposta a studi di docking molecolare nei confronti della struttura cristallografica del recettore transmembrana Smo. In particolare, il nucleo antrachinonico della Reina è emerso come promettente candidato hit.