L'Aneuploidia e l'instabilità cromosomica giocano un ruolo fondamentale nella tumorigenesi. Le cellule eucariotiche possiedono un meccanismo di sorveglianza della mitosi per mantenere un corretto corredo cromosomico, il "checkpoint mitotico" (CM). Durante la metafase, un complesso multiproteico di controllo si assembla sui cinetocori non attaccati ai microtubuli per controllare l'allineamento dei cromosomi e ritarda l'entrata in anafase fino a quando tutti i cinetocori siano correttamente attaccato alle fibre del fuso mitotico, assicurando così una corretta segregazione. Tra i vari componenti del CM riveste un ruolo essenziale la proteina MAD2, i cui aberranti livelli di espressione sono stati riscontrati in varie tipologie di tumori umani caratterizzati da instabilità cromosomica (CIN), aneuploidie e prognosi infauste.
Nel nostro laboratorio è stato precedentemente caratterizzato KCASH2, un gene oncosoppressore in grado di inibire la attività della via del segnale di Hedgehog (Hh), coinvolta nella morfogenesi di molti organi e tessuti e nella staminalità cellulare. La via di Hh, se deregolata, può portare alla formazione di varie tipologie tumorali, tra cui il medulloblastoma (MB), il più frequente tumore maligno solido infantile.
Recentemente abbiamo identificato MAD2 come un nuovo interattore di KCASH2. Dati preliminari dimostrano che KCASH2 è in grado di indurre la ubiquitinazione e degradazione di MAD2, riducendone quindi i livelli cellulari.
Scopo del presente progetto è caratterizzare il ruolo della interazione tra KCASH2 e MAD2, nel CM. L'individuazione di un nuovo meccanismo di azione di KCASH2 nella soppressione di meccanismi tumorigenetici, ed il suo coinvolgimento nei meccanismi di regolazione del checkpoint mitotico possono favorire lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici nei trattamenti oncologico non solo del MB ma anche di altri tumori caratterizzati da instabilità cromosomale.
